发现指出将会使致命的白血病“短路”的药物

第一作者Yu Fukuda与相应的作者John Schuetz合作，制药科学系成员。

在研究者圣裘德儿童研究医院已经发现的一个特别进取的形式生存的急性髓系白血病（AML）依赖于生产小分子叫做血红素那是一种分子的“电池”。研究人员表示，这个漏洞的发现指向阻断血红素合成的新型靶向药物疗法，杀死白血病细胞。

由约翰·舒兹（John Schuetz）博士领导。，圣犹达 医药科学部门的成员，今天在科学杂志“ JCI洞察”中出现。

血红素是红血球中携氧血红蛋白的一个成分。然而，血红素在生物过程中运输电子中也起着不可或缺的作用。这些角色是细胞呼吸的机制。

Schuetz说：虽然有人暗示血红素生成在白血病中受到影响，但在我们的工作之前，关于血红素生物合成的作用绝对没有。

他们对血红素作用的第一个线索来自于计算机搜索。使用广泛的圣犹大基因组数据库，研究人员寻找其他基因异常打开的毒性形式的AML是由一个致癌基因MYCN驱动。这个基因是激活一系列其他基因的开关。科学家们确定了一种叫做UROD的特定基因在白血病中被高度激活 - 这是一个重要的发现，因为UROD是合成血红素的分子机制的一部分。

Schuetz说，特别重要的是发现MYCN驱动的UROD过度激活的白血病更致命。

在实验室中，研究人员发现，过度活化的MYCN细胞消耗更多的氧气，并依赖血红素的生成来传播 - 称为自我更新 - 以及变成癌症。事实上，科学家们发现，抑制血红素的生成阻止了自我更新。

一个关键的发现是研究人员可以通过阻断血红素合成阻断MYCN细胞中的癌细胞自我更新。

研究人员还发现，他们可以通过阻断一种“减压阀”分子来抑制自我更新，这种分子可以排除血红素的积木分子的细胞。阻断减压阀蛋白引起分子的积累，这对白血病细胞是有毒的。然而，重要的是，阻塞正常细胞中的安全阀不会产生不良影响。

然后，在MYCN白血病的临床前模型中，研究人员测试了敲除安全阀蛋白基因的策略。这些敲除显示出显着较慢的疾病进展和较长的存活。更重要的是，科学家还发现，通过抑制安全阀蛋白和增加血红素机制，可以在这些模型中治愈白血病。

Schuetz说：“我们的研究结果提出了两种治疗AML的药物策略。“一个将是目标UROD，这将减少血红素生物合成。这种药物会选择性地影响白血病细胞，因为它们如此依赖血红素。另一种策略是使用药物来抑制安全阀蛋白，同时给予血红素前体的化学物质。这会导致血红素合成途径中有毒分子的累积。“

Schuetz说其他具有过度激活的血红素途径的癌症也可能容易受到这种治疗策略的影响。他特别说，一种类型的脑癌髓母细胞瘤表现出过度激活。

在进一步的研究中，研究人员将扩大他们对反洗钱血红素机制的理解。例如，Schuetz说，他们不知道血红素在细胞呼吸作用中是否是支持AML进展的唯一重要因素，因为血红素在细胞中起着广泛的作用。进一步的实验还将测试在血红素生产机器中抑制UROD功能的药物是否能够有效地对抗AML。

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