研究人员发现了酶在抗药性白血病中的“形态转变”

（左起）研究实验室专家Tamjeed Saleh博士，实验室主任Paolo Rossi和圣犹大结构生物学系主任Charalampos Kalodimos博士
圣犹达儿童研究医院的结构生物学家已经破译了称为Abl的酶的结构如何调节其活性，从而使酶自身开启和关闭。了解Abl的调节是重要的，因为在慢性骨髓性白血病和其他癌症中，酶的突变形式（Bcr-Abl）过度激活。Abl是白细胞中的一种中央生长控制开关。酶的过度激活刺激突变细胞对白血病的不受控制的生长。

虽然临床医生已经成功地用关闭酶的药物治疗CML，但它经常变异成为耐药性的。这项新研究揭示了一些仍然神秘的耐药突变的异常机制。这项研究的结果也为克服阻力提供了可能的治疗途径。

研究由Charalampos Kalodimos博士领导。，圣裘德 结构生物学系主任，今天出现在“ 自然结构与分子生物学 ”期刊上。

在他们的实验中，研究人员试图了解Abl如何通过改变其形状来打开和关闭自己。Abl酶通过称为变构调节的过程来控制这种转换，其中远离分子开关或激酶结构域的分子的一部分以某种方式抑制或激活Abl。

Kalodimos说：“我们知道我们有这两个功能状态，但我们不知道Abl从一个转换到另一个的条件。“我们也不了解如何调节Abl的外部分子对这两种状态起作用，我们也不了解赋予耐药性的突变如何影响了这些状态。

为了探索Abl分子的恒定形状转换，研究人员使用了一种叫做NMR光谱的分析技术，在这种技术中，强磁场用来调整分子，产生显示其结构的信号。核磁共振波谱可以独特地“看到”正在经历快速变化的分子。研究人员的实验详细探讨了Abl区域如何被称为变构调控模块与激酶结构域相互作用来控制它。

他们的实验显示，Abl在其形态转变中，在其抑制和激活状态之间是精确平衡的，Kalodimos说。

阅读文章的全文：

“Abl激酶变构调节中能量景观的原子观”

自然结构与分子生物学。提前在线发布：2017年9月25日。 
 
他说：“我们看到这种速度非常快的”呼吸“动作，每秒钟有数千次，其中分子上下跳动。“这个动作很重要，因为它允许其他调节Abl的分子按照某种方式调整其活动 - 就像变阻器一样。他说，这样的调控将涉及将Abl分子推向抑制或激活的形状。

核磁共振波谱学捕捉分子复杂的构象变化的事实使研究人员能够发现关于Abl的结构如何影响其激活状态的新细节。例如，他们的实验揭示了一个以前未知的激活剂区域嵌入分子。Kalodimos说，这个地区可能是导致产生耐药性的一个突变的原因。

研究人员还利用他们的技术来分析Bcr-Abl中的突变，使其能够对药物伊马替尼（即格列卫）产生耐药性。已证明该药物通过插入过度激活的Abl酶的激酶结构域并将其关闭而证明对治疗CML有效。然而，在许多患者中，产生Abl的基因中的突变使其耐药。虽然许多突变阻断了格列卫的激酶结构域的插入，但其他的似乎干扰了变构调节。实际上，它们可能会“扭曲”酶以保持其活性。

在分析这些变构突变体的结构时，Kalodimos和他的同事发现他们改变了Abl的形状来激活它。并没有干扰如何格列卫插入激酶域。Kalodimos说，这一发现为克服这种阻力提供了新的治疗方法。

他说：“现在有新一代的药物与变构口袋结合，抑制其活性。“这些可以与格列卫结合，以克服变构突变，将Abl转变为抑制状态。”

Kalodimos说，治疗策略也可以应用于其他形式的白血病，具有不受控制的Bcr-Abl活性。对Abl调节的新的基本理解也将产生对类似酶的洞察，其中变构调节控制激酶结构域。

“ 自然结构与分子生物学”论文的第一作者是圣犹达人Tamjeed Saleh博士和Paolo Rossi，他以前是明尼苏达大学的成员。部分研究在明尼苏达大学医学院完成。

这项研究由美国国立卫生研究院（GM122462）和圣犹达（St. Jude）筹款和意识组织ALSAC资助。

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