通过提高先天免疫力，研究人员根除了老鼠的侵略性前列腺癌

Akash Patnaik博士，博士
Cabozantinib是一种已经用于治疗某些类型的甲状腺癌或肾癌患者的药物，能够通过使肿瘤细胞分泌诱导嗜中性粒细胞（免疫系统的第一响应者）渗入的因子来消除小鼠中的侵入性前列腺癌肿瘤，在那里他们触发了导致肿瘤清除的免疫反应。

药物，市售为Cometriq ®，提高特定化学信号，被称为CXCL12和HMGB1的释放，从前列腺癌细胞。这些信号导致骨髓中产生的嗜中性粒细胞聚集到肿瘤并攻击癌细胞。在具有侵袭性前列腺癌的小鼠中，它在48至72小时内产生几乎完全的侵入性前列腺癌清除。

这项研究的作者（2017年3月8日在Cancer Discovery上发表）指出，这是这种类型的药物（一种酪氨酸激酶抑制剂）能够激活先天性抗肿瘤免疫的首次证明，从而导致根除癌症。他们还建议可以将其用作组合癌症免疫疗法的新方法的一部分。

该研究的主要作者和研究人员，医学肿瘤学家和医学家，科学家Akash Patnaik医学博士，医学助理教授，发育治疗学实验室主任和泌尿生殖肿瘤学项目主治医生说：“我们看到了显着的抗肿瘤反应。在芝加哥大学医学院。“我们使用了一种难以治疗的侵略性前列腺癌小鼠模型。我们非常惊讶地发现在几天之内彻底根除了最具侵袭性，分化差的肿瘤。

纽约威尔康奈尔医学中心Sandra和Edward Meyer癌症中心主任Lewis Cantley博士说：“这项研究的结果是非常出乎意料的。

Cabozantinib，FDA于2012年批准用于转移性甲状腺髓样癌，并于2015年用于晚期肾细胞癌，最近在COMET-1试验中用于男性转移性前列腺癌的试验。但结果令人失望。一些病人反应良好，但许多病人没有。

坎特利说：“为什么这些病人中的一些人有反应，而其他人则不清楚。”

在二期临床试验中，一部分晚期前列腺癌患者取得了显着疗效后，Patnaik及其同事开始在实验室中对该药进行检测。在前列腺癌的小鼠模型中，cabozantinib会在几天内引起肿瘤的显着缩小。但是当在培养皿中对前列腺癌细胞系进行测试时，其效果相对较小。

为什么有一个戏剧性的体内效应与一点点体外效应？Patnaik和同事想知道。

坎特利说：“药物实际上并没有杀死肿瘤细胞。而是诱导他们释放刺激先天免疫系统攻击的因素。“

人类嗜中性粒细胞（绿色）摄取细菌（Image：NIH NIAID）
关键是肿瘤细胞释放的嗜中性粒细胞吸引化学信号CXCL12和HMGB1。当研究人员阻止这些信号的产生时，药物不再有效。中性粒细胞 - 帕特奈克把它们称为“免疫系统的自杀炸弹手” - 从不参与战斗。

Patnaik说：“我们的发现也可以解释为什么COMET-1试验中的一些患者没有从这种药物中获益。“这个III期临床试验包括那些已经接受过侵袭性化疗的患者，这些化疗可能会影响他们的免疫系统。”

虽然正在进一步研究cabozantinib如何实现这一效果，“Cantley说，”这篇论文提出了通过刺激嗜中性粒细胞的攻击来开发一类新药物来治疗癌症的可能性“。

几年来，癌症研究领域最令人振奋的发展是免疫疗法的出现，尤其是检查点阻断药物，如ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab，使得适应性免疫系统（在这种情况下为T细胞）能够进入和攻击肿瘤。但是很少关注诱导中性粒细胞等先天性免疫系统去治疗肿瘤。

Patnaik说：“嗜中性粒细胞可以像T细胞一样有效。他现在希望结合起来使用它们。

Patnaik说：“尽管对免疫治疗有着前所未有的临床反应，但是有多个癌症患者的大部分患者对这些治疗无反应。“大多数转移性前列腺癌患者对T细胞免疫治疗的反应非常有限，如检查点阻断药物或Provenge疫苗。”

他说：“这项研究首次证实了使用小分子抑制剂”将免疫性“冷”前列腺癌转化为“热”的潜力，并且可能对T细胞免疫治疗的反应有更多的启发。

“基于我们的结果显示，cabozantinib可以激活先天性免疫和克服免疫抑制肿瘤微环境，我们正在计划临床试验来测试cabozantinib和T细胞检查点免疫治疗在特定亚型晚期肾癌和前列腺癌中的联合应用。Patnaik说：“我们的目标是通过激活先天性和适应性免疫疗法来增强长期的抗癌反应。”

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