实验室生长的人类结肠改变胃肠疾病的研究

科学家利用人多能干细胞在实验室中产生人类胚胎结肠，其功能与天然人体组织的功能非常相似。

辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员指出，这项研究被认为是第一次以这种方式成功组织人类结肠器官。

该技术可以在人体建模系统中以前所未有的细节研究结肠疾病。据辛辛那提儿童多能干细胞研究中心高级研究员，高级研究员James Wells博士介绍，它也有可能在将来某一天产生人胃肠（GI）道组织用于移植到患者体内。

韦尔斯说：“影响胃肠道这一区域的疾病相当普遍，包括结肠炎，结肠癌，肠易激综合征，先天性巨结肠症和息肉病综合征等疾病。“我们在如何研究这些疾病方面一直受到限制，包括像老鼠这样的动物模型不能精确地再现胃肠道中人类疾病过程的事实。这个系统使我们能够非常有效地模拟人类疾病和人类发展。“

建立GI曲线
在2009年以来发表的一系列研究中，威尔斯实验室的研究人员利用人类多能干细胞（hPSCs）生长具有神经系统功能的胚胎期小肠，以及人类胃的胃窦和胃底部位。

研究人员，包括Wells实验室的第一作者和博士后Jorge Munera博士，在他们目前的论文中指出，结肠比胃肠道的其他部分更难产生。

这组作者说，鉴定正确的遗传和分子程序来哄骗hPSCs进入结肠类器官的一部分挑战是缺乏有关器官胚胎发育的数据。他们通过在动物模型中进行一系列发育后肠组织的分子和遗传筛选来解决这个问题。后肠是产生整个大肠的发育肠的部分 - 包括盲肠，结肠和直肠。

他们还挖掘公共数据库（GNCPro，TiGER，人类蛋白质图谱）来鉴定成人结肠后肠的分子标记。

在Forefront的青蛙和老鼠
为了开发一个产生人类结肠的模型，科学家们首先将SATB2（特殊的富含AT的序列结合蛋白2）鉴定为青蛙，小鼠和人类后肠的决定性分子标记。

SATB2是一种DNA结合蛋白，可促进细胞核中染色体的结构组织。

SATB2的蛋白质序列在青蛙，小鼠和人类之间非常相似。这导致作者认为调控青蛙和小鼠中SATB2的分子信号可用于制造表达蛋白质的人类结肠器官。

作者还注意到来自生长因子BMP（骨形态发生蛋白）的信号在肠管的SATB2表达区域中高度活跃。研究人员在分析青蛙，小鼠和人类干细胞来源的肠时发现，在发育后肠需要通过BMP信号来建立SATB2。以SABT2作为标记，研究人员显示，BMP信号传导是发育特定于青蛙和小鼠结肠发育的小鼠后肠区域的组织的必需。

当在人多能干细胞衍生的肠管培养物中加入BMP蛋白三天时，其诱导后面的HOX编码。HOX包括一套关键的基因，帮助控制胚胎发育计划从头到脚。研究人员报告后HOX有助于控制表达SATB2的人类结肠类器官的形成。

测试翻译潜力
为了了解人类胃肠道组织在活体内的表现，并测试其未来的治疗潜力，研究小组成员包括由外科医生Michael Helmrath博士领导的外科研究项目主任兼合作者。

将组织工程化的结肠类器官移植到免疫受损小鼠的肾胶囊中6到10周。在现在的体内类器官的观察和分析过程中，研究人员寻找后部肠内分泌细胞的迹象，这些细胞在自然发展的人类结肠中发现激素。

研究人员报告说，移植后，人类结肠器官呈现出人体结肠的形态，不同结构和分子及细胞特性。

研究第一作者Munera指出了人类结肠器官可用于研究疾病的一些新方法。

Munera说：“通过将人类结肠器官暴露于炎症触发器，我们现在可以了解结肠细胞衬里和下面的支持细胞如何配合对炎症作出反应。“这可能与克罗恩病或溃疡性结肠炎患者非常相关。而且因为微生物组，生命体内的微生物最集中在结肠中，所以类器官可能被用来模拟健康和疾病中的人类微生物群。

像研究人员研发的胃肠道的其他部分一样，人类结肠类固醇也在临床试验开始之前为新药的测试创造了一个潜在的新平台。大多数口服药物通过肠道被身体吸收。

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