科学家阻止进化的啮齿动物的分子神经修剪

这个基因突变的PlexA1小鼠的冠状脑区域的横截面图像显示,在研究人员将改变的狂犬病病毒示踪剂注射到动物的前肢8天后,证明了皮质运动神经元细胞。正常的老鼠在成熟时会消除这些连接。研究运动障碍的科学家在“ 科学”杂志上报道说,他们阻止了发育中的突变小鼠的神经修剪,并将这些关系维系到成年。

调查为什么有些人患有运动障碍的研究人员报告说,他们可能已经通过阻断成熟小鼠中复杂的脑 - 肢神经连接的分子修剪来阻止进化的时钟几滴。根据7月28日发表在“ 科学 ”杂志上的一项研究,结果显示,手动灵活性提高的小鼠比常规野生型小鼠抓取食物的速度要快得多。

辛辛那提儿童医院医学中心领导这项研究的科学家们强调,他们并不是试图创造一种遗传上优越的啮齿动物物种。他们正在测试遗传育种小鼠模型早期发育过程中神经系统连接的形成。他们的目标是了解在野生的小老鼠中如何形成复杂的神经联系,随着动物成熟而消失,以及这些信息是否有一天可以帮助患者。

他们的研究指向一类称为信号素的蛋白质,它控制哺乳动物皮质脊髓(CS)系统中称为轴突和运动神经元连接的长线状神经的形成。特别是科学家发现了一种名为PlexA1的蛋白质,它是吸引信号素的主要受体分子。信号素阻止轴突在神经系统不适当的区域形成。

在小鼠的情况下 - 大部分时间花在四只爪子上 - 信号蛋白Sema6和PlexA1之间的信号在小鼠中激活。这消除了神经细胞之间的重要突触联系,以阻止复杂的CS神经连接的形成和精细运动技能。

辛辛那提发育生物学研究所首席研究员Yutaka Yoshida博士说:“我们可能在哺乳动物皮质脊髓(CS)系统的进化过程中找到了一个关键点,这个系统可以使更高级的灵长类动物和人类获得更好的运动控制。儿童。“尽管我们仍然需要探索这一点,但是一些运动障碍患者可能会上调PlexA1的表达或者激活PlexA1信号,从而减少皮质运动神经元连接和精细运动技能。童年时期抑制PlexA1信号传导可能是恢复这些技能的一种方法。“

该研究的主要合作者包括纽约市立大学纽约分校,细胞与生物医学科学系John H. Martin博士和耶鲁大学神经科学研究所Kavli研究所Nenad Sestan医学博士吉田实验室的研究生,第一作者顾自荣博士。

建立一个更好的鼠标
在研究了PlexA1蛋白消除成熟小鼠中复杂的运动神经元连接之后,研究人员培育出不表达调控基因的小鼠(基因名称PlexA1)。随着PlexA1突变小鼠成熟成熟,它们缺少CS突触和运动神经元连接的消除。

在喂食含有短的狭长的意大利面和食物颗粒的测试中,突变的PlexA1小鼠在抓取和食用食物方面显着更加熟练并且比正常小鼠更快。

这组作者说,当研究人员在熟练的步行测试(在平衡网格上进行)中测试突变PlexA1小鼠时,突变小鼠的表现并不比正常的野生型小鼠好得多。

为了解小鼠和人PlexA1水平的差异,研究人员比较了小鼠和人类大脑运动皮层中CS神经连接的遗传和分子调节。该地区控制自愿行动和其他重要任务。用捐献的人脑组织进行运动皮层的人体测试。

科学家确定了不同的PlexA1表达是由所谓的顺式调控元件引起的。这些是非编码DNA的区域,帮助调节附近的基因。称为FEZF2的转录因子(告诉其它基因做什么)转录因子与顺式调控元件相互作用并指导CS神经元中神经递质连接的形成。

这组作者说,这些FEZF2控制的顺式调控元件存在于人脑组织和其他高等灵长类动物的组织中。他们不是在老鼠身上发现的。这些调控元件还负责抑制发育中的人类CS连接中的PlexA1,这防止了多年来成人婴儿成熟时复杂的运动神经元连接被破坏。

向前进
吉田和他的同事们强调,在了解这些发现是否最终适用于临床实践之前,还需要进行大量的研究。但是他们补充说,这项研究的数据提供了一些科学家们希望在未来的工作中探索的线索。这包括试图确定具有各种类型的运动障碍的人是否在Sema6 -PlexA1分子信号传导途径中具有突变。

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