早期阿尔茨海默病的基因为患者创造悲剧，为科学提供机会

40岁的罗斯玛丽·纳瓦罗（Rosemary Navarro）在加利福尼亚州拉哈布拉（La Habra）的家中，纳瓦罗（OldBarroro）看着童年时期的照片，找到了母亲罗莎·玛丽亚·纳瓦罗（Rosa Maria Navarro）的照片，罗莎·玛丽亚·纳瓦罗也有家族性的阿尔茨海默氏症。（Heidi de Marco /凯撒健康新闻）

罗斯玛丽·纳瓦罗（Rosemary Navarro）住在墨西哥时，哥哥从加利福尼亚来。与他们的妈妈不一样，然后在40年代初。她在恢复家园里无法支付账单和维持工作作为食物准备工作的麻烦。

那么22岁的纳瓦罗出售她的家具，为自己和她的两个孩子支付美国旅行费用。几乎只要她到达，她就知道她妈妈不是同一个人。“她在那里，但有时她不在那里，”她说。“我想，”哦，这不会很好。“

不久之后，纳瓦罗正在喂她的妈妈，然后换尿布。她把一把特别的锁放在门上，让她不要离开。Navarro无法继续照顾她，最终将她搬到了一个养老院，在那里她花了八年时间。

接近尾声，她的妈妈，一个安静的女人，移民到美国，因为青少年而喜欢telenovelas，只能通过笑或哭泣进行沟通。她在2009年，最后一口气，纳瓦罗在那里，在53岁。“我和妈妈一起度过了，我不愿意任何人，”她说。

在家里发生了一次又一次的亲戚，遭受同样可怕的疾病的袭击，绝大多数没有任何线索。一个阿姨，一个叔叔，一个表弟，一个爷爷，一个伟大的祖父。“太多死了，”纳瓦罗说。所有在五十年代初。

现在家人知道他们的诅咒的原因：这是一种罕见的早发型阿尔茨海默氏病，这是由“哈利斯科州”遗传突变引起的。医生今天可以告诉他们有人，但他们不能阻止其破坏性的游行。

对于纳瓦罗来说，看着她的亲戚屈服于像一个水晶球，一个她想要穿过房间。

她也有突变。

遏制她的恐惧越来越难。四月份，她四十岁，与母亲同龄，当她开始徘徊，忘记了简单的事情。

“我不期待生日，”她说。“我不想庆祝40，更不用说41.”

节省下一代

住在加利福尼亚州拉哈布拉的纳瓦罗属于一个排他性但不能令人信服的俱乐部，其成员是遗传编程为早期记忆丧失和死亡。

在美国有超过500万人患有阿尔茨海默症的人中，有5％的人被认为具有早发型，引发了65岁以下的人。更少 - 约1％ - 已知基因突变导致疾病。

纳瓦罗的基因被称为哈利斯科突变，因为它被认为在墨西哥州首先出现。从父母到子女几代以后，很可能是由墨西哥边境移民加入加州和其他州的。在墨西哥和美国，大约有50个家庭被认定有突变。

像纳瓦罗这样的病例对阿尔茨海默病的研究人员非常感兴趣。他们说，研究这种具有基因突变的独特人群可以帮助解决更常见的疾病形式的一些最大的奥秘：它如何发展？如何早点诊断？可以做些什么来阻止它？

罗斯玛丽·纳瓦罗的母亲罗莎·玛丽亚·纳瓦罗（Rosa Maria Navarro）的照片坐在餐桌上。纳瓦罗的母亲于2009年因阿尔茨海默病死亡。纳瓦罗说：“我和妈妈一起度过了不愿意任何人的事情。” （Heidi de Marco / KHN）

通常，预测阿尔茨海默病很难（如果不是不可能）。但是与这些家庭，研究人员知道突变携带者会得到这种疾病。他们也大概知道症状出现。所以他们可以实时了解疾病的发展情况，并且可以测量大脑相对于预期发病的变化。也许最重要的是，他们可以设计药物以在病人失去记忆之前瞄准疾病。

“如果你从18岁开始甚至从出生就知道是否有人要发展这种疾病，那么你有一个大窗口进行干预，”纳瓦罗的医生，约翰·伦格（John Ringman），大学凯克大学医学院的神经学教授南加州。“我们没有办法修复或带回丢失的脑细胞。”

遗传的阿尔茨海默病研究人员已经发现了可能导致所有患有该疾病的患者潜在治疗的线索。例如，他们已经确定阿尔茨海默氏症特征的淀粉样斑块的形成在记忆丧失的第一明显迹象之前出现几十年，并且他们最近开始测试药物是否可以阻止这些斑块在脑中形成。

患有家族性阿尔茨海默病突变的患者“是一种疾病进展的模型，因为它们更易于识别和更易于学习，”长期的阿尔茨海默病研究员布鲁斯·米勒（Bruce Miller）指导加利福尼亚大学的记忆和衰老中心， 旧金山。

世界各地，数以百计的家庭患有各种早期突变的患者正在接受医学检查 - 脊柱抽头，记忆测验，MRI和其他脑成像，希望科学家能够开发预防和治疗阿尔茨海默病的治疗方法。

但是，他们的参与经常伴随着令人难过的认识，结果治疗可能来得太晚了。Ringman正在USC研究约100名患者。纳瓦罗大约在30岁左右，其中有哈利斯科突变。

超过450人是由圣路易斯华盛顿大学医学院领导的国际研究网络的一部分。每个都有一个具有早发型基因突变的家系。如果研究没有帮助他们，他们会告诉研究人员，也许这将有助于下一代。

学校阿尔茨海默病研究中心主任约翰·莫里斯说：“他们都非常害怕自己已经遗传了一个突变。“但他们真正害怕的是，如果他们这样做，他们会把它传给他们的孩子。”

儿童遗传来自携带父母的突变的机率为50％。

纳瓦罗非常了解统计数据。她加入了网络的研究工作，其中Ringman是其中的一部分。她不仅为自己而是为了她的家人 - 包括她的两个孩子，现在是年轻的成年人。

去年，她去了脑部扫描。她没有明显的症状，但结果告诉了另一个故事。她的大脑已经开始缩小 - 这一疾病正在持续下去。

“至少我们现在知道”

2015年11月，Ringman博士开车前往加利福尼亚州的科尔顿，距离洛杉矶以东60英里，与大型厨房家族相见。Jay Kitchen和他的弟弟John在每次遭受一系列令人费解的症状后被转交给他。

大约四年前开始了。那么一个44岁的运动作家杰伊开始说话难度很大。他感到平衡，忘记了事情，付出了很多麻烦。

不久之后，他的弟弟，约翰，高中历史老师，开始变得容易混淆。他会忘记什么日子，以及如何进入市场。

约翰的妻子米歇尔·洛佩斯（Michelle Lopez）说：“这让我真的很奇怪。“没有人会忘记从你住的房子的拐角处的商店12年。”

洛佩斯说，约翰开始服用非法毒品。有一次，当他们分开时，他因为跟踪而被捕。她说，他离奇的行为，完全不符合他的个性，几乎分手了婚姻。

Jay厨房是第一个寻求帮助的人。他去了一个急诊室，然后几个专家。一个怀疑是中风。另有建议精神疾病。测试后测试回来否定或不确定。

兄弟姨妈琳达·拉莫斯（Linda Ramos）表示：“这是一个长期的尝试来诊断。医生不断地“抓头，试图弄清楚出了什么问题”。

2015年晚些时候，一名神经病学家将兄弟交给了铃兰，他下了血液检查。

在Colton的11月上旬，Ringman到达Ramos的家，那里的大家庭聚集在一起。他把兄弟和其他几个人拉到一边，发出严峻的消息：两人都有哈利斯科突变。拉莫斯说，兄弟们几乎沉默不语。她不认为杰伊明白了，约翰已经是一个安静的男人，似乎很害怕。

那天早上，一大群家庭成员在一个很长的餐桌旁遇见了林格：厨房的父亲，阿姨和叔叔; 洛佩斯和Jay厨房的前妻。Jay Kitchen的儿子和他的新生儿一起来了，他在一辆婴儿车里面吵了起来。

在墙上投影图片和图表，医生以事实的方式解释了早发性阿尔茨海默病背后的历史和科学以及可能导致其发生的不同类型的突变。

南加利福尼亚大学神经科学家约翰·林格曼（John Ringman）于2015年11月22日（星期日）在加利福尼亚州河滨举行了John和Jay Kitchen家人的阿尔茨海默病突变报告。Ringman将他的大部分职业生涯学习了家庭的突变。（Heidi de Marco / KHN）

Ringman说，今天可用的药物只能解决症状，而不是疾病本身。药物可能会改善人们的思想，但不要阻止进展。

“这是我们最终要破解的事情，”他说。

就像许多Ringman遇到的家人一样，饭厅里的亲戚都没有感觉到这种消息而感到惊奇，就像医生确实无名的恐惧一样。

拉莫斯看了厨房的母亲，奥利维亚失去了走路和说话的能力，最终在2002年死亡。当时他们被告知她有多发性硬化症。现在她不太确定

约翰·厨房问，是否有与亨廷顿病有任何关系，家人曾经告诉过他的祖父。

“可能他没有亨廷顿舞，”林格曼回应道，补充说，人们有时被误诊。

拉莫斯回忆起那天的感觉有点放心。

“我的想法是，”至少我们现在知道了。最后，我们知道。感谢上帝，我们有一个名字，也许我们可以为他们的孩子做点什么。“

一个家庭导致另一个家庭

在洛杉矶南加州大学的约翰·林格尔（John Ringman）的办公室里，书架上装满了神经学和记忆，并附有大脑模型和西格蒙德·弗洛伊德娃娃。

Ringman虽然有时甚至粗暴，但却背叛了幽默，对科学的热情。他多年来容易回忆病人的故事。

对于有两个孩子的51岁的神经病学家来说，与家人在一起，想要忘记自己的故事，死于年轻人，可能会“非常令人沮丧”。“这不是一件容易的事情。”说过。

同时，他喜欢认识病人，看着孩子长大。

他在加州大学伯克利分校的大学期间对神经科学感兴趣。但他知道实验室工作不适合他。他说：“我意识到所有这些PhDD都在研究一个分子，并且坐在实验室里。” “我不想要那个。”

在20世纪90年代末期，完成医学院校和专业培训后，他加入了加州大学尔湾分校的医务人员，在那里他看到患有痴呆症和亨廷顿舞蹈病的患者。他喜欢个人互动，结合科学挑战。

一九四九年，一名四十二岁的女子来看望他，由她的小女儿带来。罗莎·玛丽亚·纳瓦罗（Rosa Maria Navarro）患有阿尔茨海默病早期症状。她的女儿罗斯玛丽（Rosemary）心烦意乱，报告说类似的事情折磨了许多其他亲戚。

40岁的罗斯玛丽·纳瓦罗（Rosemary Navarro）于2016年12月22日（星期一）在加利福尼亚州拉哈布拉的家中，纳瓦罗从旧童年照片中找出她母亲罗莎·玛丽亚·纳瓦罗（Rosa Maria Navarro）的照片，他也有家族性的阿尔茨海默氏症。（Heidi de Marco / KHN）

这是长期关系的开始，也是Ringman的新一轮科学探究。

年轻的神经病学家意识到最近发现的家族性阿尔茨海默病的突变，他立即怀疑罗莎·玛丽亚有一个。他送血样进行基因检测，对于被称为早老素1的基因的A431E突变而言，其为阳性。

罗斯玛丽·纳瓦罗怀疑她的母亲感到甚至在那之前，什么是错误的，看到她自己的父亲失去了记忆，并且年轻。“但她很安静，”纳瓦罗说。“她从来没有说过，我可能会这样做。”

不久之后，另外一名病人也出现了类似的症状。该患者对相同的突变测试为阳性。两人都有来自墨西哥哈利斯科州的家属。“我已经越来越怀疑了，”他说。

家族性阿尔茨海默病迷人的Ringman。这是一个比较新的领域。自从阿尔茨海默氏氏病在1906年首次描述该疾病以来，已经有这种疾病的家族存在，但直到大约90年后，基因才被鉴定出来。研究涉及科学的许多部分 - 神经学，生物学和心理学。

后来，林格曼遇到了与他之前曾经合作过的墨西哥神经心理学家阎特罗德里格斯合着的一篇文章。墨西哥约有四个家庭患有早期阿尔茨海默病，他们的症状与他的两名患者相似。

2000年，Ringman前往墨西哥，会见了罗德里格斯和遗传学家玛丽亚·艾莉莎·阿隆索。阿隆索告诉他，另一个家庭对A431E突变测试呈阳性。现在，有三个，所有的墨西哥遗产。

Ringman收集了在墨西哥接受治疗的另外七个家庭成员的DNA样本。测试结果不仅证实了每个家庭的成员具有A431E，他们表示患者都共享同一块DNA。那就是他知道的时候。他们都是相关的，遥远的表兄弟，从未见过面。

在接下来的几年里，林格曼看到越来越多的病人患有哈利斯科州的亲戚以及大约40岁的记忆丧失症状。除了认知问题之外，他们有时还会出现腿部僵硬和短暂的癫痫发作。

2006年，墨西哥遗传学家阿隆索 在Neurogenetics 发表了  一份报告，描述了9个家族，他们不知道他们是相关的，但都共享了A431E突变。她得出结论，这种疾病可能从哈利斯科州的一个祖先开始。Ringman发表了一个  响应，  描述了15个具有相同突变的家族。

调查结果意味着林格曼的患者对几百年前可能住在哈利斯科州的一个不明身份的个人欠他们的痛苦。不知何故，由于他或她的DNA在细胞分裂过程中复制了自己，造成了致命的错误。而现在，在加利福尼亚州拉哈布拉和科尔顿这样的地方，整个家庭正在应付可怕的结果。

亲戚聚集在一个饭桌上，神经病学家约翰·林格曼（John Ringman）于2015年11月22日（星期日）在加利福尼亚河畔举行了关于阿尔茨海默病和当前研究的演讲。（Heidi de Marco / KHN）

与此同时，世界各地的其他科学家发现在三个确定的基因之一中发现了具有不同早期突变的家族，包括波多黎各的一个群体和哥伦比亚的一个。据信每个小组都有一个共同的祖先。

Ringman看到了悲剧，但也发现了这些发现的科学机会。

他为西班牙语工作，深入到边界两边的案件中。他发表了关于Jalisco突变携带者的具体特征的报告，例如称为痉挛性瘫痪的腿部僵硬和虚弱。他描述了疾病早期的生化变化，例如脑脊髓液中β淀粉样蛋白和tau的变化，与阿尔茨海默病相关的蛋白质。他报告了携带者之间的认知衰退与晚发性阿尔茨海默病的相似程度如何。

Ringman正在继续发现家族性阿尔茨海默症患者。有些由美国医生转交，有些则是墨西哥的医生。当他们怀疑Jalisco突变时，他可以帮助人们免费进行测试。

他说：“有些人不知道有这样的基因测试。”

在哈利斯科州的家中，他和罗德里格斯的团队正在教育家庭了解这种疾病，以便他们获得足够的信息，参与未来的临床药物试验。有些人从协助研究中得到安慰。有些人决定不生孩子。

最终，Ringman加入了华盛顿大学医学院网络，对其家族性阿尔茨海默病的知识和治疗方案进行了国际追求。研究现在包括欧洲，亚洲和澳大利亚的不同网站。

正式名称是主要继承的阿尔茨海默氏病网络，因为该基因从一位家长传播下来。USC是研究网站之一。

网络调查员 - 谁都使用相同的标准化措施 - 正在监测运营商和非运营商之间的生物变化，并正在测试药物。

除了发现早期出现淀粉样蛋白斑之外，研究人员还发现，在症状出现前15年，脊髓液中β-淀粉样蛋白肽和tau蛋白增加。大脑部分部位的可测量收缩也发生在症状5年前。

研究基本上提出了大脑变化的时间表，导致记忆丧失和认知衰退，并帮助科学家决定何时以及在哪里瞄准药物。

一个有希望的靶标是β淀粉样蛋白。许多研究人员认为，粘性物质如何在大脑中积累和处理的缺陷可导致疾病。

科学家正在研究两种旨在攻击β淀粉样蛋白的药物，Gantenerumab和Solanezumab具有同样不可公开的名称。两者都是结合β淀粉样蛋白的抗体，有助于将其从大脑中去除。

研究人员说，另一个令人鼓舞的发现是，早发型和晚期发作的阿尔茨海默病似乎具有许多特征，帮助一种疾病的发现可能有助于另一种疾病。

“祈求奇迹”

厨房兄弟都没有参与研究。两者都急剧下降。

随着约翰症状的恶化，米歇尔·洛佩斯（Michelle Lopez）邀请他和她和他的儿子里斯（14岁）再次相遇。

约翰，现在43岁，仍然可以谈话，但他努力找到正确的话。他无力做简单的任务，就像写自己的名字，感到很沮丧。他觉得自己正在失去对生活的控制和对家人的担忧。“我想要为我的儿子而来，”他说。

洛佩斯说，她很高兴让他回家。她仍然“祈求奇迹”。

这些变化一直很难看，而不仅仅是为了她。在约翰回到家门后的一周内，里斯问他的妈妈，“这会发生在我身上吗？

“那是我一生中最糟糕的一天，”洛佩兹说。

约翰·厨房的妻子米歇尔·洛佩斯（Michelle Lopez）于2015年11月22日（星期日）在加利福尼亚州科尔顿（Altonimer）发表的阿尔茨海默病（Alzheimer）报道之后泪流满面。洛佩兹表示，她终于诊断出正在摧毁家人的疾病。（Heidi de Marco / KHN）

里斯说，他爸爸很容易忘记事情。“这很慢，他正在消失。”

里斯试图不要对自己的父亲的疾病或突变对自己的生活意味着太大。洛佩斯说，里斯将等到他成为一个成年人来决定是否接受测试。现在，他只专注于学校，帮助他的爸爸和妈妈。

约翰在许多晚期发病的阿尔茨海默病患者中服用一种药物多奈哌齐，以改善认知和行为。神经病学家最近告诉他们，这可能只能延长一个月的认知能力。“令人难过的是，”洛佩兹说。

2015年12月，亲戚们认识到Jay Kitchen不能再独自生活了。他们安排他从一个朋友租一个房间。但不久之后，他无法想象如何打开门，赤脚爬出窗外。

他告诉亲戚，人们试图杀死他。被偏执狂震惊，家人把他带到急诊室。家庭决定把他放在养老院里，但他放下了一个围墙，离开了，没有告诉任何人。

他们的姑姑琳达·拉莫斯（Linda Ramos）表示：“我们被吓倒了。“我们不知道预期什么 - 这是从这里下坡吗？这一切似乎都非常快。

现在，Jay Kitchen在一个锁定的工厂。他只是偶尔承认家庭，经常误会他的财物。他不能再说完整句话，穿着麻烦了。

“我们得到一丝希望，但是我们认为我们是愚蠢的甚至希望，”拉莫斯说。“这只是毁灭性的。这是一种可怕的疾病。“

恐惧和信仰

纳瓦罗19岁的女儿莉兹（Lizeth）和她二十二岁的儿子里卡多和她一起住在拉哈布拉的一间三卧室拖车里。他们在情绪上和财务上都严重依赖她。

两人都说，他们的妈妈已经开始忘记了一些小事情 - 他们上周看到的电影或者杂货店需要什么。“我通常不得不再说一遍，”丽兹·纳瓦罗说。

罗斯玛丽·纳瓦罗的二十二岁的儿子里卡多和她19岁的女儿丽兹，和她一起住在加利福尼亚州拉哈布拉的三卧室拖车里。他们在情感和经济上都严重依赖她。（Heidi de Marco / KHN）

化学工程专业的Lizeth决定去附近的大学附近，只是为了关注她的母亲。她还没有决定是否对自己的突变进行测试。但是哥哥说他不会。

在加利福尼亚州立大学Fullerton学习广播新闻的里卡多·纳瓦罗（Ricardo Navarro）说：“我宁愿过着我的生活，不知道。“如果我知道我将在四十或五十年代死亡，我的生活中的生活点是什么？”

同时，他们的母亲在客户服务中工作。她没有告诉雇主有关她的病情。在最近的临时工作中，她很难专注和记住她的教练教她的一些东西。她永远不会被雇用

纳瓦罗尝试着重于她的家庭而不是疾病。“我不能让它克服我，”她说。

她对华盛顿大学的药物试验抱有很大的希望。每个月，一名护士在拉哈布拉访问她，并注射一种药物，她确实不是安慰剂。

“我必须对药物有信心，”她说。“这是我现在唯一的解决方案。”

“除此以外 …”

她没有完成她的想法。

（注：转载时请注明复诊网）