研究人员通过增强先天免疫力，消除小鼠中的侵袭性前列腺癌

Akash Patnaik博士，博士
已经用于治疗某些类型的甲状腺或肾癌患者的卡波沙坦能够通过使肿瘤细胞分泌引起免疫系统的首要反应者的嗜中性粒细胞的因子来渗透入侵小鼠的侵袭性前列腺癌肿瘤引发了导致肿瘤清除的免疫反应。

药物，市售为Cometriq ®，提高特定化学信号，被称为CXCL12和HMGB1的释放，从前列腺癌细胞。这些信号导致骨髓中产生的嗜中性粒细胞聚集到肿瘤中并侵袭癌细胞。在具有侵袭性前列腺癌的小鼠中，它在48至72小时内产生近乎完全清除的侵入性前列腺癌。

这项研究的作者（2017年3月8日在癌症发现网上发表）指出，这是这种类型的药物（酪氨酸激酶抑制剂）能够激活天然抗肿瘤免疫的第一个证据，导致根除侵袭性癌症。他们还建议它可以用作组合癌症免疫治疗的新方法的一部分。

该研究的主要作者和研究者，医学肿瘤学家和医师科学家Akash Patnaik博士，医学助理教授，发展治疗实验室主任和泌尿生殖肿瘤学计划主任医师说，我们看到了显着的抗肿瘤反应。在芝加哥大学医学院。“我们使用了难治疗，侵略性的前列腺癌小鼠模型。我们非常惊讶地看到，在几天内完全消除了最具侵袭性，分化差的肿瘤。

合着者Lewis Cantley博士，纽约市威尔康奈尔医学院的桑德拉教授和爱德华梅耶癌症中心主任说：“这项研究的结果是非常意想不到的。

最近在COMET-1试验中在转移性前列腺癌男性中测试了Cabozantinib，FDA于2012年批准用于转移性甲状腺髓样癌和2015年用于晚期肾细胞癌。但结果令人失望。一些患者有良好的反应，但很多患者没有。

“为什么这些患者中有些患者有所反应，而其他患者并不清楚，”坎特利说。

继II期试验中晚期前列腺癌患者亚组中的显着疗效后，Patnaik及其同事开始在实验室测试该药物。在他们的前列腺癌小鼠模型中，卡泊沙坦引起了几天内肿瘤的急剧收缩。但是当在培养皿中对前列腺癌细胞系进行测试时，其效果相对较小。

为什么会出现剧烈的体内效应，少量离体效应？Patnaik和同事想知道。

坎特利说：“这种药物实际上并没有杀死肿瘤细胞。” “而是诱导他们释放刺激先天免疫系统攻击的因素。”

人嗜中性粒细胞（绿色）摄入细菌（图片：NIH NIAID）
关键是肿瘤细胞释放的嗜中性粒细胞吸收化学信号CXCL12和HMGB1。当研究人员阻止这些信号的产生时，药物不再有效。嗜中性粒细胞 - Patnaik将其称为“免疫系统的自杀式轰炸机” - 从未参与过战斗。

“我们的研究结果也可以解释为什么COMET-1试验中的一些患者没有从药物中获益。”Patnaik说。“这项III期临床试验包括已经接受过侵袭性化疗的患者，这可能会损害其免疫系统。”

坎培利说：“为了了解卡泊他丁是如何实现这一效应的，还在进行研究，”本文提出了通过刺激嗜中性粒细胞攻击来开发新一类药物来治疗癌症的可能性。

几年来，癌症研究中最令人兴奋的发展是免疫治疗的出现，特别是检查点封锁药物，如ipilimumab，nivolumab和pembrolizizab，使得适应性免疫系统（在这种情况下是T细胞）进入和攻击肿瘤。但是，对于诱导先天性免疫系统，如嗜中性粒细胞，肿瘤之后，几乎没有注意力。

“嗜中性粒细胞可能与T细胞一样有效，”Patnaik说。他现在希望结合使用它们。

Patnaik说：“虽然临床上对免疫治疗有了前所未有的反应，但是在多种癌症患者中存在大量不符合这些疗法的亚组。“大多数转移性前列腺癌患者对基于T细胞的免疫治疗的反应非常有限，例如检查点封锁药物或Provenge疫苗。”

“这项研究是第一个证明使用小分子抑制剂”将免疫学“冷”前列腺癌转化为“热”的方法，并且可能更多地用于反应T细胞免疫治疗。“他说。

“根据我们的研究结果显示，卡泊沙坦可以激活天然免疫，克服免疫抑制性肿瘤微环境，我们正在规划临床试验，以检测晚期肾癌和前列腺癌特异性亚型中卡泊他丁和T细胞检查点免疫治疗的联合。我们的目标是“Patnaik说，”是通过激活天然和适应性免疫治疗来增强长期的抗癌反应。“

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