Penn研究解释了如何建立细胞识别的错误可能在癌症和其他疾病中发挥作用

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细胞命运测定需要协调调控涉及发育和组织成熟的基因程序。研究小组发现，Hdac3通过其作为系统的作用来影响细胞命运的决定，从而协调细胞核染色质的三维组织。图示（左）表示细胞核的内部，其中单个细胞命运由哪些基因程序可用而确定，而另一些则存储在不可接近的分子壁橱中。左图像是心肌细胞中Titin基因（红色）位置的3D表示。核层呈绿色，肌钙蛋白纤维呈黄色。特定细胞命运所需的含有染色质的关键基因被螯合在核外围。

控制细胞形成身份的基本机制，如成为肌肉细胞或神经细胞，尚未完全了解。包括癌症在内的多种疾病已经与成熟期间错误发育路径细胞相关联。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究表明，干细胞分化为心肌（和通过其他细胞类型扩散）的能力取决于基因组的哪些部分可用于激活，其被控制通过DNA在细胞核中的位置。

资深作者，心血管医学助理教授Rajan Jain说：“这项研究的基础是了解细胞对分子线索的反应能力，以正确地成为一种细胞类型。“我们想知道如何实现，一步一步，因为干细胞，能够成为任何细胞类型在体内，产生心肌细胞。”耆那教和共同资深作者乔纳森·爱泼斯坦，医学博士， Penn医学院的执行副院长兼首席科学官本周在Cell发表了他们的研究结果。该研究还表明，知道如何控制细胞在成熟时的分化速度对再生医学具有重要意义

基因组的某些区域不能表达，因为它们紧密地封装在细胞核的内膜（层）上。这些隔离和沉默的DNA区域称为Lamin Associated Domains或LAD。该细胞的研究表明，在外围帮助沉默DNA的特定区域定义单元的身份。例如，如果神经细胞基因作为LAD保持沉默，则它们不能被表达，因此细胞不会成为神经元。然而，如果心脏细胞基因被释放并可用于表达，如在心脏发育期间发生的那样，那些细胞变成心肌。

细胞生物学家已经知道多年来在内核膜附近发现了一些DNA，但这种定位的功能尚不清楚。“我们的工作表明，一个细胞定义了它的身份，将其成为另一种细胞类型所必需的关键基因和程序存放在一个无法进入的衣柜里。”Jain说。“换句话说，一个细胞是”谁“，因为它已经沉默了”谁不是“。

Penn团队发现称为组蛋白脱乙酰酶（Hdac3）的表观遗传学酶将DNA连接到核外围。“我们问：这个编排的DNA可用性的控制是否有助于细胞成为某种类型的细胞？”Jain说。当他们在心脏细胞分化期间去除干细胞中的Hdac3时，它们不受限制地含有心脏特异性基因的DNA区域，允许这些基因被激活，这导致早熟，太快的分化。

“这项研究的影响是深远的，”爱泼斯坦说。控制细胞分化以产生心脏组织或其他细胞类型的速度的能力对再生医学具有重要意义。“此外，在包括癌症在内的许多疾病中，细胞表达通常不会改变其身份的基因。

该研究还涉及干细胞和发育生物学中称为“能力”的经典概念 - 细胞以特定方式对其环境作出反应的能力。例如，一些肺细胞响应香烟烟雾变得癌变，而其他肺细胞则不会。调查人员猜测，这种差异可能是由于基因组区域对香烟烟雾相关化学物质的响应，或者因为无反应细胞中相同基因的不可用性被锁定在核外围的沉默域中。

耆那教，爱泼斯坦等人正在努力确定核外围基因组域的变化，或者是将其保留在那里的分子系链是否对癌症易感性负责。这种方法也可以应用于其他疾病，例如几种形式的肌营养不良，心力衰竭和由于遗传的遗传异常的椎间盘的过早衰老。“我们的目标是确定这些突变是否导致DNA的异常束缚和基因表达和疾病的变化。

未来，研究人员计划操纵DNA的空间组织，以哄哄细胞采用不同的身份，并询问在与包括糖尿病，阿尔茨海默氏病，心力衰竭形式相关的人类疾病相关的人类疾病中可能发挥的作用，和癌症。该小组还正在扩大他们的研究工作，以研究患有其核层组分突变的患者。