Fred Hutch研究预防方法来避免可以免疫治疗的毒性

 Fred Hutchinson癌症研究中心研究人员的两篇新论文提供了最全面的数据，并报告了新一代称为CAR T细胞治疗的癌症免疫治疗策略的副作用。

根据他们在一项临床试验中的 133名成年参与者的数据，研究人员确定了与发生毒性作用相关的潜在生物标志物，称为细胞因子释放综合征和神经毒性。他们还制定了旨在确定症状最有可能危及生命的罕见患者的算法。

该小组关于神经毒性的文章将在10月12日上午12点05分在癌症发现网上发表。他们关于细胞因子释放综合征的文章在“ 血液 9月18日”杂志上发表。

研究人员预计，他们的工作可以成为医生可以遵循的算法的基础，以降低各种CAR T细胞产品的临床试验中严重副作用和偶尔死亡的风险。他们表示，他们的研究结果将需要通过进一步的研究进行测试和改进，并指出其结果是由Fred Hutch所制造的特定CAR T细胞产品的临床试验产生的。

Fred Hutch 博士负责研究的Cameron Turtle博士说：“了解CAR T疗法的潜在副作用至关重要。“虽然使用这些细胞疗法可能会大大增加，因为它们对耐药性或难治性B细胞恶性肿瘤患者如此有效，但还有很多值得学习的内容。”

第一种CAR T细胞产品最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些白血病。该产品与Fred Hutch团队研究的产品一样，重新编织患者的免疫细胞，以杀死带有称为CD19的蛋白质的血液癌细胞。

Fred Hutch临床试验的133名参与者被认为是任何已发表的CAR T细胞治疗副作用研究中最大的样本量 - 具有已被证明对标准疗法具有抗性的晚期白血病或淋巴瘤。在过去两年中，Fred Hutch报告报道了不同组患者接受化疗和CAR T细胞最佳治疗方案的结果：93％的B细胞急性淋巴细胞白血病患者完全缓解; 64例非霍奇金淋巴瘤患有完全缓解; 86％的高风险慢性淋巴细胞白血病患者亚组从其骨髓中清除疾病。

“这些患者具有高度耐药，难治性疾病，”乌龟说。“对于许多人来说，这是他们的最后选择。”

两篇最新论文详细介绍了研究参与者的细胞因子释放综合征和神经毒性的临床过程，包括症状类型，发生时间及其解决过程。神经毒性论文还包括来自成像和病理学研究的详细数据。

如前所述，细胞因子释放综合征，神经毒性或两者的并发症对于一些参与者是致命的。新的研究结果表明，绝大多数患者（约95％的受试者）的危害是可逆的或不发生的。

其中一项研究的新发现是两种类型的毒性的严重病例与内皮细胞或患者血管的内衬正在加剧反应受伤的活动有关。例如，研究小组发现，一些具有严重神经毒性的患者血液和大脑之间通常紧密的屏障已经分解，血液中的细胞因子和CAR T细胞已进入沐浴大脑的液体。研究人员说，用于内皮激活的生物标志物可以帮助确定哪些患者具有CRS和神经毒性的最大风险。

“大多数情况下，细胞因子释放综合征似乎是严重的神经毒性所必需的，但是就触发具有细胞因子释放综合征的人来获得神经毒性而言，这是我们需要进一步研究的一个因素。 Fred Hutch的同事和两篇论文的主要作者。

随着研究的进展，研究人员调整了他们的CAR T细胞给药策略。这种变化似乎与减少这些毒性作用的最严重形式的频率相对应，尽管需要更多的研究来证实这一点。

在治疗西雅图癌症保健联盟的临床试验参与者Fred Hutch的临床合作伙伴中，研究人员开发了监测和治疗毒性的方法，如这两篇文章所报告的，允许研究参与者接受预备化学疗法和随后的CAR T细胞输注门诊病人。如果在输液后的几天内发生高烧，患者可以进入医院。

Hay说：“我们在理解这些毒性事件方面已经有很长的路要走了。“这两篇论文证明是真的。”

细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征的症状包括高热和低血压。细胞因子释放综合症在133例患者中有93例发生。在大多数这些患者中，它自己解决了没有治疗。但10例患者中，大部分在试验中被早期接受治疗，发展为细胞因子释放综合征（4级或5级）的最严重症状。

研究人员确定了五个与参与者的基准健康状况有关的独立因素，其中包括实验治疗本身的试验注册和变异，如细胞剂量，预测患者发生任何等级的细胞因子释放综合征的风险。

研究人员开发了一种简单的两部分方法来鉴定将继续发展为严重的细胞因子释放综合征的患者。在T细胞输注后的第一天半中，红旗是至少102华氏度的发烧和高水平的一种特定的免疫信号化学物质，称为MCP-1的细胞因子。该算法与试验中包含的所有三种癌症类型相关。

虽然细胞因子释放综合征的有效疗法是FDA批准的 - 细胞因子调节药物和/或类固醇 - 目前还不清楚早期干预发生副作用的最佳方案是什么。研究人员说，他们研究的数据可以告知临床试验的设计，以测试最严重病例发展的最佳策略。

神经毒性

神经功能副作用范围广泛，包括神经毒性的保护伞，其中133例试验参与者中有53人在CAR T细胞输注后发生。研究团队报告说，最常见的神经功能副作用是del妄，保持警觉（35例）。神经毒性的其他表现包括头痛，说话问题，意识降低，很少发作（4例）或昏迷（6例）。共有七名患者经历了危及生命的神经毒性。

研究人员确定了几个先前存在的与发展任何水平的神经毒性风险相关的因素，如患者年龄和癌症类型。只有CAR T细胞剂量与发生最严重的神经毒性的晚期风险相关。

研究小组发现，在CAR T细胞输注后的前36个小时内，至少发生102华氏度的发烧和高水平的两种细胞因子（IL-6和MCP-1）可以准确地识别那些将继续发展危及生命的神经毒性。

没有数据指出CAR T细胞治疗神经系统毒性的最佳治疗方法，还没有任何验证的实验室模型用于研究，以清楚阐明其原因。研究人员希望他们的综合数据为研究团队探索其原因和最佳治疗提供了一个跳板。

该研究由国立卫生研究院资助; 朱诺治疗公司，生命科学发现基金; 贝佐斯家族 以及Bloodworks Northwest的机构基金。那里的Turtle，Hay和其他几位合着者Fred Hutch对Juno有经济利益，并从公司收到许可证和其他付款。Hutch拥有可以由非营利机构和营利性公司（包括Juno）授权的专利申请。有关作者的其他披露信息，请参阅论文。

关于神经毒性的癌症发现论文由Turtle（资深作者）和华盛顿大学医学院的Juliane Gust博士和Fred Hutch博士Laïla-AïchaHanafi博士领衔。其他作者来自Fred Hutch，UW，BloodWorks西北，Juno和不列颠哥伦比亚大学。

关于细胞因子释放综合征的血纸由Turtle（资深作者）和Hay（第一作者）领衔。其他作者来自Fred Hutch，华盛顿大学朱诺，西雅图儿童医院和Bloodworks Northwest。

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