许多认可的癌症治疗目标是一种称为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质,其调节许多关键的细胞过程并可加速肿瘤细胞的增殖。耶鲁大学癌症研究中心的科学家们现在已经发现了关于EGFR信号的基础研究,报告在“ Cell ”杂志上,这可能开启了新型癌症药物的潜力。
EGFR蛋白跨越细胞膜,其中一部分在细胞外部和一部分内部。被称为生长因子的信号分子与EGFR的外部结合,它们在内部引发酶,并引发增殖或其他细胞反应,“相应的作者Mark Lemmon博士,FRS,共同导师的耶鲁大学癌症中心的癌症生物研究所和耶鲁医学院药理学教授。
Lemmon补充说:“研究人员早就知道生长因子通过将两个受体分子拼接在一起来激活EGFR。“这种范式一直表明受体必须是”脱落“或”开“,所以所有的EGFR药物都被设计为切断受体,从而阻止增殖。”
然而,在这一领域还存在长期的难题:EGFR受总共7种生长因子调控,这可以使细胞采取不同的行动。那么,这些不同的动作如何由单一的绑定(和激活)方案驱动?
Lemmon和他的同事开始研究X射线晶体学 - 结晶EGFR蛋白的外部部分,在晶体上照射X射线,收集关于X射线衍射的数据,然后从这些数据中得出蛋白质的结构。然后,他们的结构结果与细胞实验中的生物学机制相关联。
令人惊讶的是,研究人员发现EGFR信号传导不仅仅是通过将两个受体拼接在一起来控制的开/关过程。相反,生长因子可以以不同方式的光谱开启受体,这取决于针迹的强度和该结合的时间。
“我们可以想象,除了只是关闭EGFR的治疗药物,我们可能会设计出新的治疗方法,鼓励它给出有益的信号,”Lemmon说。例如,他的团队表明,将两个受体连接在一起的生长因子只有弱 - 短时间 - 表明细胞开始转化为另一种细胞类型而不是增殖。Lemmon推测,模仿这种生长因子作用的生物药物可能阻止癌细胞增殖。
他表示:“对EGFR有癌症药物真的有效,但是我们需要新的方法来开发它们,因为癌症可以对所有这些癌症产生抵抗力。”他指出。
Lemmon补充说,来自不同EGFR结合机制的效应谱也可能有助于揭示其他生物学奥秘,例如肝癌的原因,其中以类似于EGFR信号的方式起作用的途径起到未被很好解释的主要作用。
本文的共同主要作者是宾夕法尼亚大学(现为康奈尔韦尔医学院)的耶鲁大学教授Daniel Freed和Nicholas Bessman。主要资金来自美国国立卫生研究院。
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