阿尔茨海默氏病基因带来风险和益处

免疫细胞在具有基因TREM2(左))的小鼠的脑中比没有基因的那些(右)更多地被激活(红色)。一项新的研究表明,具有基因TREM2的工作副本可以在某些条件下降低阿尔茨海默氏病的风险,而在其他条件下会恶化疾病。

科学家们深入研究阿尔茨海默病的分子根源遇到了一个好消息/坏消息。主要参与者是称为TREM2的基因,突变可以大大提高人的疾病风险。坏消息是,在疾病的早期阶段,高风险TREM2变体可以使免疫系统保护大脑免受淀粉样蛋白β的能力,淀粉样蛋白β(与阿尔茨海默病相关的关键蛋白质)。

不过据美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员介绍,好消息是,随着疾病的进一步发展,当大脑点缀着称为tau的另一种阿尔茨海默氏病蛋白质的毒性缠结时,TREM2蛋白的缺失似乎保护大脑免受损害。没有TREM2的小鼠比那些没有TREM2的脑损伤少得多。

这些发现潜在地使TREM2蛋白靶向作为预防或治疗破坏性神经退行性疾病的手段稍微复杂一些,并且建议医生可能想要在疾病早期激活TREM2并稍后将其压扁。

资深作者David Holtzman,医学博士 Andrew B.和Gretchen P. Jones教授以及  神经病学系主任说:“阿尔茨海默病领域的人们一直在努力开发靶向TREM2的方法  。“现在我们有这个数据,问题是,”真的想做什么?刺激它还是抑制它?“

该研究于10月9日在美国国家科学院院刊上发表。

在出现记忆丧失和混乱的特征性症状之前,淀粉状蛋白β斑块开始在阿尔茨海默病患者的大脑中形成。斑块本身似乎造成最小的伤害 - 尽管有很多斑块,许多老年人仍然保持精神上的锐利 - 但是他们的存在提高了发生tau缠结的风险,这是破坏的真正引擎。大脑开始死亡,特别是在发现tau缠结的地方。

在大脑中,TREM2蛋白仅在被称为小神经胶质细胞的免疫细胞上发现。霍尔兹曼与  马可·科隆纳医学博士,罗伯特·罗伯特·贝里奥博士,病理和免疫学教授,MD等人已经表明,当TREM2不存在时,免疫细胞不能产生限制淀粉样蛋白β扩散所需的能量斑块。

知道tau在阿尔茨海默氏症的发展中也起着关键作用,Holtzman,研究生Cheryl Leyns和Jason Ulrich博士是神经病学助理教授,决定调查TREM2对tau的影响。

研究人员转而转基因小鼠,其携带易于形成有毒缠结的人类tau突变形式。他们在一些小鼠中剔除了TREM2基因,使得所有的小鼠都发展成tau形,但只有一些小鼠在其小胶质细胞中也有TREM2蛋白。

在9个月大的时候,具有tau缠结和TREM2的小鼠的大脑明显收缩,特别是在记忆重要的地区。没有TREM2的小鼠的损伤明显减少。

令人惊讶的是,研究人员发现两组小鼠tau缠结量没有显着差异。相反,关键的区别似乎在于他们的免疫细胞如何反应tau缠结。具有TREM2的小鼠中的小胶质细胞是活性的,释放在某些情况下有助于对抗疾病的化合物,但在这种情况下,主要是受伤和杀死附近的神经元。没有TREM2的小鼠中的小神经胶质细胞活性较低,其神经元相对较少。

研究的第一作者莱恩说:“一旦我们开始看到小胶质细胞激活的差异,我们就开始明白,这种损伤与tau聚合不一定有关,但免疫系统对聚合的反应。 。

研究结果表明,相同的免疫细胞可以参与保护和促进阿尔茨海默氏症的神经损伤。

霍尔茨曼说:“看起来小胶质细胞激活在不同的环境中可能有非常不同的作用。淀粉样蛋白似乎会引起疾病。您需要这些与淀粉样蛋白相关的变化才能使疾病首先发生。也许这就是为什么当你有更少的TREM2功能 - 因此小胶质细胞功能 - 你有更高的发展阿尔茨海默病的风险。少量TREM2功能加剧淀粉样蛋白相关性损伤。但是,一旦疾病进展并且您开始发生tau聚集,似乎激活的小神经胶质细胞变得有害。

多年来,医生们试图通过靶向淀粉样斑块或tau缠结来预防或治疗阿尔茨海默病,但尚未证明有效的治疗方法。当TREM2被确定为四年前的主要危险因素时,科学家就把它视为一种思考和应对疾病的新方式。

这些研究结果表明,尝试通过靶向TREM2功能和小胶质细胞激活治疗阿尔茨海默症可能是比任何人怀疑的棘手问题。

霍尔茨曼说:“您可能希望在人们刚刚开始收集淀粉样蛋白的时候激活小胶质细胞。“如果他们已经出现症状,那么他们后来就在疾病的过程中,所以你可能想要抑制小胶质细胞。然而,这些想法需要在动物模型中进行彻底的测试,才能开始谈论将其引入人们。“

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