膳食补充剂会降低癫痫发作或癫痫发作中的脑功能异常

癫痫发作 - 包括癫痫 - 与脑神经元的病理性过度兴奋有关。不幸的是,有限的可用治疗方法可以防止这种过度兴奋。然而,伯明翰大学的阿拉巴马大学研究人员发现,通过膳食补充剂葡萄糖胺诱导脑蛋白质的生物化学改变能够迅速抑制大鼠和小鼠模型中的病理性过度兴奋性。


这些结果代表了用于治疗癫痫发作障碍的潜在新型治疗靶点,并且它们显示出需要更好地理解这些神经和脑电路变化的生理学基础。

蛋白质是活细胞的主力,它们的活动在对变化的病症的反应中被紧密和迅速地调节。向蛋白质添加或除去磷酰基是许多蛋白质的众所周知的调节剂,估计人类蛋白质可能具有多达230,000个磷酸化位点。

不太了解的调节来自于向蛋白质添加或除去N-乙酰氨基葡萄糖,蛋白质通常由葡萄糖(神经元的主要燃料)控制。几年前,UAB的细胞,发育和综合生物学教授,神经科学家Lori McMahon博士从她的同事John Chatham发现,UAB病理学教授和心脏生理学家D.Philil认为,脑细胞在体内具有第二高含量的N-乙酰氨基葡萄糖或O-GlcNAcylation的蛋白质。

当时很少知道O-GlcNAcylation如何影响脑功能,所以McMahon和Chatham开始合作。2014年,McMahon和Chatham在由研究生Erica Taylor及其同事领导的一项研究中报道,蛋白质O-GlcNAcylation的急剧增加导致脑海马中的长期突触性抑制,神经元突触强度的降低。这是神经元蛋白的O-GlcNAc化的第一次急性变化显示直接改变突触功能。

由于海马神经兴奋性是癫痫发作和癫痫的关键特征,他们假设急性增加蛋白O-GlcNAc化可能会抑制与这些脑疾病相关的病理性过度兴奋性。

这竟然是如此,因为报告在Journal of Neuroscience研究,“蛋白质O型GlcNAc糖基急性增加抑制海马癫痫样活动。”这项研究是由相应的作者麦克马洪和第一作者卢克·斯图尔特,博士生在领导研究生生物医学科学计划的神经科学主题。斯图尔特由麦克马洪和查塔姆共同指导。

“我们的研究结果支持蛋白O-GlcNAcylation是神经元兴奋性的调节因子的结论,它代表了对癫痫发作障碍治疗药物的进一步研究的有希望的目标,”他们在研究意义陈述中写道。研究人员警告说,衰减的机制可能很复杂。

研究细节
葡萄糖是神经元的主要燃料,也可以控制蛋白质上蛋白质O-GlcNAcylation的水平。然而,高水平的膳食补充剂葡糖胺或去除O-GlcNAcylation的酶的抑制剂导致O-GlcNAc水平的快速增加。

在实验中,海马脑片被治疗以诱导稳定和持续的兴奋性,UAB研究人员发现,蛋白质O-GlcNAcylation的急剧增加显着降低了海马区域CA1中被称为癫痫样活动的电活动的突发性突发。在正常细胞中增加的蛋白质O-GlcNAc化也可以防止药物诱导的过度兴奋性的后续诱导。

在用葡萄糖胺和去除O-GlcNAc基团的酶的抑制剂处理的切片中观察到效果。他们还发现,用葡萄糖胺单独治疗10分钟的时间短,能够抑制持续的药物诱发的过度兴奋性。

与通过增加的O-GlcNAc化引起的长期突触抑制相同,兴奋性的抑制需要AMPA受体的GluA2亚基,其是谷氨酸盐离子通道,其负责脑中的快速突触传递。这一发现表明由增加的O-GlcNAcylation - 突触抑制和抑制过度兴奋性引起的两种变化的保守机制。

研究人员还发现,在正常脑切片和药物诱发的兴奋性高的片段中,通过增加O-GlcNAcylation,海马CA3区域中锥体神经元的自发发射被减少。CA3锥体神经元自发烧伤的这种减少可能有助于降低区域CA1的兴奋性,因为CA3神经元直接激发CA1中的那些。

类似于脑切片的发现,在获得药物诱发的兴奋性之前被治疗以增加O-GlcNAcylation的小鼠具有较少的与称为间质性穗的癫痫相关的脑活动峰值。在实验过程中,几种药物诱发的高兴性小鼠出现惊厥性发作 - 这发生在增加的O-GlcNAcylation小鼠和对照小鼠中。癫痫发作期间的脑活动在这两组之间不同:与对照小鼠相比,具有增加的O-GlcNAc化的小鼠的脑活动的峰值功率发生在较低的频率。

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