基因突变可能与不明原因的女性不育有关

得克萨斯州儿童医院  和  莱斯大学贝勒医学院  的研究  人员发现了可能为不明原因的女性不育症提供答案的基因突变。该研究报告出现在“  科学报告”杂志上，该报告是Nature  期刊的一个成员  。 

资深作者Ignatia B. Van den Veyver博士，妇产科和  分子学教授  说：“专家无法确定问题的原因，估计有10％至15％的不孕不育夫妇和50％的女性患有复发性怀孕  。  贝勒的人类遗传学和贝勒与德州儿童医院的临床产前遗传学主任。“研究人员发现，具有导致NLRP家族某些基因功能丧失的突变的妇女可能无法繁殖，原因可能包括异常发育的胎盘的妊娠复发性丧失，植入前胚胎的丧失，或者更罕见的是有发育障碍的婴儿。“

第一作者Sangeetha Mahadevan博士毕业于  转化生物与分子医学研究所，他说：“携带这些突变的妇女在所有其他身体方面都是健康的，所以他们不知道他们有这些突变，不允许怀孕。”   计划，目前是Van den Veyver实验室的博士后研究员。“为了研究人NLRP2  和  NLRP7基因的失活  可能影响生殖成功和生育能力的机制，我们开发了一种小鼠模型。

然而，小鼠只携带  Nlrp2  基因，研究人员假设它可能承担NLRP2  和  NLRP7  在人体中的作用。 

仔细看看Nlrp2的作用 

“当我们基因工程化小鼠缺乏  Nlrp2  基因时，动物看起来完全正常。然而，当女性交配时，我们观察到三种不同类型的结果：一些没有怀孕，另一些没有怀孕，其他人也有异常的小孩，第三组女性生下正常外观的活狗，但每窝更少。一些幼崽小于或大于预期，“Mahadevan说。“因此，当雌性缺乏Nlrp2  基因时，有一系列繁殖结果  。然而，当雄性小鼠缺乏该基因时，对生殖力或后代没有影响。“ 

 Van den Veyver说：“从我们和其他人的以前的研究中，我们知道当母亲通过它们时通常甲基化的基因的DNA甲基化，在NLRP7基因突变的妇女的怀孕中不存在  。“甲基化是对DNA的一个小的化学修饰，控制哪些基因被表达，哪些不是。 

在缺乏Nlrp2  基因的小鼠模型中  ，科学家们还观察到后代中异常的DNA甲基化，这使得它们在人和小鼠系统之间绘制更强的平行。

连接NLRP2，皮质下母体复合体和生殖力 

Van den Veyver说：“我们非常有兴趣了解NLRP2如何帮助将DNA甲基化标记传递给下一代。“最初，我们认为我们必须专注于细胞核和在那里进行甲基化的蛋白质，而是我们发现NLRP2蛋白质主要位于细胞核外。它们是蛋内蛋白质复合物的一部分，称为皮质下母体复合物。 

皮质下的母体复合物是蛋白质和包装在鸡蛋内的其他分子的一部分，因为它准备施肥。在卵受精并开始分化后，有一段时间，受精细胞和早期胚胎在很大程度上依赖于蛋已经存储的蛋白质和其他化合物来进行基本功能，包括DNA甲基化 - 直到胚胎可以开启自己的基因。这些储存的化合物都是母体来源的。 

“我们还发现，当  Nlrp2  基因在母体中不存在或不活跃时，皮质下的母体复合物在卵中不再适当形成，另外还有一个在DNA甲基化中起作用的蛋白质似乎不是在早期胚胎的正确的地方，“马哈德万说。“这可能有助于解释在缺乏Nlrp2的雌性小鼠的后代中观察到的DNA甲基化的紊乱  。 

“在皮层下的母体复合体中寻找NLRP2蛋白并不是意想不到的，但这是科学证据显示，NLRP2蛋白是这一重要细胞复合物的一部分，为复合物对生殖力和胚胎发育至关重要的观念提供了更多的支持。”范登维耶夫说。

启示  体外  授精 

研究人员还研究 了在实验室培养时，小鼠卵中Nlrp2基因的缺失是否  会影响其生存。这与体外受精有关，这是   在实验室的特殊条件下收集和培养卵子以准备施肥的程序。 

 Mahadevan说：“当我们尝试在实验室的人造环境中生长Nlrp2基因突变的雌性小鼠的卵子时  ，它们没有发育。“这一发现具有影响  的体外授精。重要的是要认识到，由于NLRP  基因中携带这些突变的女性，由于胚胎在文化中可能无法生长，因此可能不会成为这一程序的候选者  。“ 

 Van den Veyver说：“我认为，除了与生育和怀孕损失建立联系之外，了解与NLRP基因相关的这些基本的早期机制  对于一般发育障碍非常重要，特别是那些具有DNA甲基化异常的患者。“这是非常罕见的人类疾病，具有非常独特的突变，教授了许多不同的发展方面。

对这项工作作出贡献的其他作者包括莱斯大学的Varsha Sathappan和Budi Utama，以及Baylor的Isabel Lorenzo和Khalied Kaskar。 

该项目的一部分由国家卫生研究院（授权R01HD079442，P30CA125123）支持。该项目还得到了智力与发展残疾研究中心（Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所赠款号1U54 HD083092）和国家研究资源中心（C06RR029965）的支持。

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