基因组学研究推动脑肿瘤个性化治疗试验

精确医学可以成为越来越多的脑癌的现实，这要归功于从非常罕见到最常见的遗传分析肿瘤的努力。大众综合医院的神经肿瘤学家Priscilla K. Brastianos医学博士的工作基于她对脑肿瘤的大规模基因组表征，临床试验正在进行中或在规划阶段，测试使用靶向治疗颅咽管瘤，脑膜瘤和转移性脑肿瘤。
针对单个癌症的精确遗传病变定制治疗的想法已经彻底改变了癌症治疗。但是，脑肿瘤的基因组特征已经落后，部分原因是其罕见，但也是缺乏进入肿瘤组织的因素。Brastianos开始改变，首先关注最常见的颅内肿瘤，脑膜瘤。虽然这些肿瘤可以是良性的，但许多复发和更高等级可能是致命的。标准治疗涉及手术和放射; 如果失败，患者就没有其他选择。脑膜瘤的大约一半在NF2基因中携带突变，但另一半的重要基因驱动因素是未知的。
Brastianos及其同事在Genetic profiling 65脑膜瘤中发现了许多癌症中两个其他基因 - AKT和SMO的突变。重要的是，已经开发出靶向两个病变的药物：SMO抑制剂被批准用于治疗基底细胞癌，而AKT抑制剂在多种癌症的临床试验中被使用。

Brastianos迅速推出了一项多中心临床试验，这是首例针对原发性脑肿瘤测试精密药物的国家试验。在试验中，复发性或进行性脑膜瘤患者的肿瘤在MGH基因分型，然后接受AKT抑制剂，SMO抑制剂或针对NF2的药物。试点于2015年启动，现已有400多家医院积极招收患者。
从最常见的脑肿瘤，Brastianos然后移动到最罕见的。美国每年仅发生350例颅咽管瘤。肿瘤在儿童和成人中可见，虽然组织学上良性，但是会造成严重的损害。像脑膜瘤一样，标准治疗涉及手术和放射。
在全球合作机构的帮助下，Brastianos设法将104个颅咽管瘤样本汇集在一起进行研究。基因组分析显示两个主要的遗传病变定义了不同的肿瘤亚型：绝大多数金刚烷瘤肿瘤在CTNNB1基因中具有突变，而乳头状肿瘤具有BRAF突变。在肿瘤中的所有细胞中发现突变，表明它们在发育早期发生，并且将产生良好的治疗靶点。
这个想法很快就被测试了。Brastianos发表遗传数据后不久，遇到一名39岁的复发性颅咽管瘤患者，需要4个紧急手术才能在短短几个月的时间里再次生长。当男人第五次出现固体复发时，Brastianos测试了肿瘤的突变并发现BRAF。她立即开始用开发的目前用于治疗黑色素瘤的口服BRAF抑制剂组合治疗。两周内，患者的肿瘤缩小了一半。治疗一个月后，肿瘤体积减少85％。病人继续进行手术和放射治疗。 
Brastianos最近发布了病例报告，标志着系统治疗首次成功应用于颅咽管瘤。“这是不可思议的。病人做得非常好，并且继续做得很好，“她说。

一名病人并不是一个新的治疗方法，但戏剧性的结果促使大众一般团队设计一项临床试验，将在未来几个月在全国范围内开放。多中心II期研究将纳入新诊断和复发性乳头状颅咽管瘤患者的BRAF靶向联合治疗。

重新利用现有癌症治疗的能力取得了快速进展。“在颅咽管瘤中，我们在不到两年的时间内从遗传突变到临床试验。这是非常令人满意的，“Brastianos说。
神经外科医师弗雷德·巴克二世医生说，基因组发现对于罕见的肿瘤尤其有效。“我们看不到为这些罕见癌症开发的药物。但是，随着我们获得知识，如在颅咽癌中，如果我们发现癌症研究/工业伙伴关系已经成为目标的突变，我们很幸运。我们通过使用最初开发用于更常见癌症的药物获得分离益处。“
在试验中，医生还将尝试用于突变的血液检查，寻找患者血液中的肿瘤DNA。该测试是在黑素瘤患者中开发的，并且可能非常有用，以允许早期治疗脑肿瘤。

“如果我们可以非侵入性地检测突变，我们可能在手术前可能会使用这种药物，”Barker说。“药物的副作用接近于零，我们希望通过在这个过程中使用这些药物，我们可以使手术和放射更容易，更安全。”
神经支架者最常见的恶性肿瘤挑战，而Brastianos这几天的主要重点是脑转移。大约25％的癌症患者发生脑转移，最常见的是肺癌或乳腺癌或黑色素瘤，随着更好的治疗帮助患者生活更长时间，其发病率正在增加。
去年，Brastianos发表了关于脑转移遗传学的里程碑式研究。她的研究组分析了104例肿瘤，发现脑转移在与原发性肿瘤分离后继续发展 - 他们有一些与原发性肿瘤相关的突变，但大量的也发生了显着的新突变。重要的是，研究人员发现，单个患者的多发性脑转移显示出相对同质的突变。

Brastianos发现的一半以上的病例具有“临床上可行的”突变 - 可能是现有药物靶向的变化 - 不在主要活检中。这意味着如果临床医生只分析原发性肿瘤，那么他们缺少脑转移的潜在治疗机会，Brastianos解释说。
“这并不意味着我们应该跳转到每一次脑转移活检，”Brastianos说。“在我们这样做之前，我们需要通过瞄准我们在大脑中看到的内容，我们正在改善生存结果。”为此，她正在开始另一个新的试验。使用患有脑转移患者的组织作为临床护理的一部分，Mass General研究人员将测试突变。在第二阶段试验中，脑转移中某些突变的患者将用CDK抑制剂治疗，第一次医生将提供靶向脑转移突变的精确治疗。

Brastianos说，她的工作面临的最大挑战是获得优质样品。Brastianos说：“我们有国际合作者，现在在我们银行有超过一千个脑部会议，我们将分析。此外，Mass General的快速尸检计划也旨在极快地处理样品，以进行终末肿瘤的分子谱分析。“这很重要，因为在临床护理的极端临床样本对于了解患者抵抗治疗的原因至关重要，并且有助于我们进行未来的临床试验。”Brastianos说。
神经肿瘤学大将军也是独一无二的大脑捐赠计划的所在地。大脑银行对于神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）很常见，但并不是神经系统癌症的重点，分公司总裁Tracy T. Batchelor，医学博士，MPH说。“现在我们银行现在有超过一百个案例，所有不同类型的肿瘤，这些样本真的丰富了我们的遗传学和基因组学研究以及其他研究领域。”

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