研究人员揭示即使在肿瘤发展之前癌症如何传播

即使在肿瘤发展之前，具有一些定义的分子改变的乳腺癌细胞可以扩散到器官，长时间保持安静，然后唤醒以形成侵略性致命的乳腺癌转移，伊坎学院研究人员领导的一组调查员西奈山医学院和德国雷根斯堡大学。
他们说，他们的发现发表在自然杂志的两篇论文中，并在动物模型中进行，并在人体样本中进行了测试，现在可以解决在这种新的早期传播和转移模型中乳腺癌转移形式如何没有原发性肿瘤的神秘面纱。此外，临床原发性肿瘤可能永远不会发展，研究者说。
雷根斯堡大学的研究小组发现，癌细胞不仅可以传播来自高度突变的，显着进化的和病理学定义的侵袭性肿瘤，而且可以从通常被认为不能扩散细胞的早期癌症扩散。然而，这些早期癌症病变如何能够产生具有恶性肿瘤特征的细胞是未知的。
在Nature杂志上发表的两篇论文中，在动物模型中进行了一些研究，并在人体样本中进行了测试，现在两个团队已经确定了允许细胞在癌症进展早期传播并促成转移的第一个机制。
在西奈山的研究中，乳腺癌细胞的两个变化 - 一个开启的致癌基因和关闭的肿瘤抑制因子从乳腺组织移动到肺部和身体其他部位。在那里，细胞保持静止，直到生长转换被激活并且转移在肺中发展。
“这项研究提供了对早期癌症传播的机制的深入了解，并可能揭示出无法解释的现象 - 其中，为什么全世界多达5％的癌症患者患有癌症转移但没有原始肿瘤，最重要的是，为什么这么难该研究的高级研究人员Julio A. Aguirre-Ghiso博士，医学，血液学和医学肿瘤学教授，Maria Soledad Sosa博士，药理学科学助理教授，研究生Kathryn Harper研究人员说：西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所。
“从生物学角度来看，这种早期转移的新模式挑战了我们认为我们所知道的癌症如何传播和形成转移的一切。感觉就像我们要调整我们关于转移主题的想法，“他说。“我们的希望是，这些发现将重塑我们如何看待如何治疗转移的方式。”
西奈山队的一个重要发现是，大多数早期扩散的细胞保持休眠，大多数化疗和靶向治疗针对那些增殖细胞。Aguirre-Ghiso博士说，即使早期传播癌细胞也能逃避这些常规治疗方法，即使它能杀死原发性肿瘤。这项工作还提出了关于早期传播癌细胞如何支持转移发展的新问题。他们自己做，是否为未来早期肿瘤的晚期细胞设定土壤，还是与后来的细胞配合？这项研究揭示了早期传播的新生物学机制，必须探索，以充分了解如何靶向转移的种子。
由德国雷根斯堡大学的Christoph Klein博士领导的同伴论文发表在同一期“ 自然”杂志上，由Aguirre-Ghiso博士合着，他的团队成员提供了关于早期传播控制的其他关键机制线索并在本研究中证明了人类癌细胞和肿瘤的临床前发现。两队研究人员独立完成了研究工作，并对项目进行了合作。
研究人员研究了乳腺癌的非常早期阶段，包括DCIS（原位导管原位癌），一种非侵入性乳腺病变，因为2-3岁的已被治疗DCIS的妇女死亡，而没有发展为原发性肿瘤。“这种现象的最佳解释是早期转移发生在DCIS发展之前或之后。第二篇论文的一个重要发现是，在小鼠模型中，80％的转移起源于早期扩散细胞，而不是来自大肿瘤。事实上，克莱因组确定了早期病变中的扩散比大肿瘤更有效的机制。
在这两项研究中，调查人员发现，早期癌细胞扩散是在女性中创建母乳管分支树的正常过程的延伸。
在这个古老的过程中激活了两个主要途径：p38，肿瘤抑制因子，以及HER2，致癌基因。关闭p38并打开HER2激活EMT（上皮间质转化）信号通路的模块。EMT促进细胞在胚胎发生和组织发育过程中的运动。克莱因文章还表明，通过调节参与EMT和生长计划的线索，这种早期研究中暗示的机制，孕激素受体信号传导控制乳腺树的分支对于早期传播是重要的。
随着乳腺树的发展，p38，HER2和EMT交替地被打开和关闭。这与孕激素信号传导有关，允许乳腺细胞移动通过乳腺，从而中空地流出乳头管的管状分支网络。
Aguirre-Ghiso博士说：“调整这些途径是形成中空分支管的常规方法。
但是在他们的实验中，他们发现，如果HER2过度激活（未关闭）或突变，并且p38永久关闭，则EMT被不断激活，允许细胞通过乳腺移出乳腺并进入动物体内血液。
“我们能够在三维文化中使用有机物质，并且直接在活体动物模型中进行高分辨率成像，以便实际看到这些细胞从乳腺树进入血液流，并行进到肺，骨髓和其他地方， “ 他说。“我们以前没有想过癌基因和肿瘤抑制因子。这是这些途径的新功能。“
爱因斯坦Gryst Lipper生物光子学中心及其综合成像项目联合主任John S. Condeelis博士，执行高分辨率的活体成像，指出“我们惊讶地发现，DCIS样病变的癌细胞可能会使用在侵入性癌中的肿瘤细胞中发现的类似机制显示出这种强大的传播。这是一个新的见解，意义超出了我们的期望。“同一个中心领导成像工作的技术发展和心内影像总监David Entenberg博士说：”几年前，这是不可能形成的以细节细节传播活体动物细胞。我们很高兴爱因斯坦的成像技术可以通过这种合作，为早期传播的明确证据做出贡献。“
虽然这两项研究都集中在乳腺癌早期传播的机制，但类似的过程可以控制其他人类癌症（包括黑素瘤和胰腺癌）的早期传播和转移。事实上，Aguirre-Ghiso博士说，胰腺癌早期传播也与EMT过程相关。
在他们正在调查的关键途径之中，西奈山研究人员正在寻找促进休眠癌细胞早期传播形成转移的成长转型。Aguirre-Ghiso博士说：“虽然我们的研究结果为癌症的理解增加了一个全新的复杂程度，但它们也为我们的努力增加了能量，以最终解决癌症中的大问题 - 阻止致死患者的转移。 

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