氢键配对有助于设计更好的药物来中和肠道细菌感染

细菌感染艰难梭菌在医院和长期护理设施中迅速成为重大的医疗问题。细菌通过产生杀死形成肠内衬的内皮细胞的毒素，导致结肠的腹泻和危及生命的炎症。虽然这些毒素（称为InsP6）的天然抑制剂在试管中起作用，但口服给药效果不是很好。优化InsP6的传统方法迄今尚未成功，但贝勒医学院的研究人员发现，InsP6中改变一个原子可以增加其将毒素中和26倍的能力。结果出现在科学进步。
 
德克萨斯儿童微生物中心Savidge实验室副主任，儿科病理学与免疫学副教授Tor Savidge博士说：“毒素称为TcdA和TcdB是非常大的分子，能够非常有效地杀死细胞。论文作者。“就像将弹头放在电池里。毒素结合细胞，细胞将其内含在称为内体的细胞膜袋中。不是所有的毒素都会离开这个袋子来杀死细胞，只是小弹头突然出现。毒素的另一部分感觉到弹头在袋子之外，并将其切开。弹头被释放，干扰基本功能，杀死小区，“Savidge说。
 
为了中和毒素，研究人员针对感染弹头何时在细胞内的部分，称为变构调节剂。Savidge说：“我们尝试的策略是使毒素”思考“，在它绑定和进入细胞之前，弹头准备被释放，所以它过早释放。当弹头在电池外释放时，它被中和。InsP6，毒素的天然抑制剂，以这种方式工作，但效率不高。
 
毒素抑制（970x444）IP6是艰难梭菌毒素的天然抑制剂或配体，与毒素弱结合。这导致毒素保持活性（中心图）。改变IP6中的单个原子以形成IP6（S）导致更强的与毒素的结合及其失活（左侧图）。
 
找到与变构调节物结合并引发弹头过早释放的分子，包括分析和测试大数据库中列出的50万分子。Savidge实验室的成员Numan Oezguen博士利用虚拟药物筛选筛选数据库，以鉴定最可能与变构调节剂结合的候选分子。他的一个筛选策略包括创建分子的虚拟三维结构，将其投射在大屏幕上，并使用3-D眼镜来确定分子之间最可能的相互作用。然后在实验室中测试其虚拟分析表明它们将结合变构调节剂的分子。
 
Savidge说：“我们发现变构机制非常复杂。“你可以找到一些绑定的东西，你认为，这可能是一个很好的候选人，但这是不正确的。它绑定，但它不会触发弹头的过早释放。“
 
研究结果促使研究人员更好地了解分子之间的相互作用更强或更弱。他们对许多分子的综合分析提供了对水如何有助于分子相互作用的见解，特别是那些涉及氢键的分子之间最重要的键之一。以前没有考虑水和氢键的作用。
 
“当你考虑到水时，你需要承认它可以形成氢键，它们可能竞争也可能不会与其它分子（如艰难梭菌毒素及其抑制剂）之间形成的那些竞争或干扰，这些分子在肠道中相互作用，被包围在水“，Savidge说。
 
“在我们考虑水的作用之前，主要的想法是为了加强分子之间的相互作用，形成氢键的能力必须在药物中尽可能的强。事实证明情况并非如此，“Oezguen说。许多时候设计能够使强氢键的药物与其靶标结合不好。
 
研究人员发现，为了增强药物与其靶标的结合，氢键的两侧，药物的一侧和靶上的一侧必须具有明显更强或明显较弱的氢键结合能力。另一方面，混合强弱的氢键配对降低了药物与其靶标的总体结合力，在某些情况下降低了300万倍。研究人员提出，与药物及其靶标形成氢键的水分子的结合减少，从而防止药物和靶在它们之间形成氢键。
 
随着所有这些信息，研究人员继续在InsP6抑制剂中进行化学变化，以改善其与艰难梭菌毒素的氢键能力。InsP6中改变一个单个原子的修改之一是将InsP6与变构调节剂结合26倍。这一观察建立在去年Savidge在Science中发表的一篇报告中，该报告探讨了水相互作用在酶催化动力起源中的作用。目前正在计划在未来的治疗应用的精密设计中利用这些基本的新概念。
 
此工作的其他贡献者是陈德祥，现任中国甘南师范大学，他们贡献氢键配对原理的理论和理论证据; 贝勒的Petri Urvil进行实验室研究; 来自Echelon Biosciences，Inc.的Colin Ferguson合成了更有效的抑制剂; 来自加尔维斯顿德克萨斯大学医学分支大学的Sara Dann贡献动物研究。
 

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