小鼠研究有助于找出人类行为障碍的原因

研究蛋白质复合物在小鼠大脑正常发育中的作用的科学家意外地创建了一种复制复杂神经系统疾病如多动症，学习缺陷和社会行为异常的患者临床症状的小鼠模型。仔细研究这种小鼠模型导致发现了五名患者的人类神经系统病症的遗传原因，直到现在还没有接受基因诊断。贝勒医学院，  德克萨斯儿童医院  等机构的研究人员，已经在Nature Genetics发表了研究结果  。

资深作者Huda Zoghbi博士说：“当我们开始这项研究时，我们只是好奇ATXN1-CIC复合体正常地做什么，”  Baylor 的分子和人类遗传学  和  儿科神经病学和发育神经科学教授  Huda Zoghbi博士说  ，  Jan和Dan Duncan  德克萨斯儿童医院神经研究所。

研究人员知道，ATXN1-CIC复合物的增强功能可导致神经退行性疾病。在这项工作中，为了辨别复合体在正常脑发育中的作用，他们探讨了相反情况下的生物学后果，复合物失去了功能。在实验室中使用遗传工具，研究人员选择性地去除参与小鼠脑不同区域复合物形成的基因; 前脑，下丘脑和杏仁核。

Zoghbi实验室的分子和人类遗传学博士后研究员谭谭谭博士说：“我们发现遗传上从前脑细胞中去除复合体导致了小鼠的学习和记忆缺陷和多动症  。“有趣的是，在前脑中，只有皮层的上层显示出厚度的减小，而较低的层出现完整。

“最大的惊喜是如何在皮质中相当具体和相对有限的变化导致小鼠的戏剧性多动症，”共同创始人之一的第一作者吕祥志博士在本研究期间是佐格比实验室的博士生，目前是在华盛顿大学。

当研究人员仅在下丘脑和杏仁核中敲除蛋白质复合物的基因时，他们观察到与上述不同的小鼠行为变化。“在这种情况下，老鼠在社交互动中表现出显着的赤字，”Tan说。“例如，他们与其他小鼠相互作用较少，花费更少的时间与不熟悉的老鼠进行交互。这些行为类似于自闭症谱系障碍患者观察到的一些行为。

与皮层中观察到的厚度显着变化相反，研究人员在缺乏蛋白质复合物时，未观察到下丘脑和杏仁核结构的任何重大改变。

研究人员根据他们在小鼠中的发现，研究人员决定调查人类相似的遗传变化是否与可比较的行为相关。

Zoghbi说：“如果我们没有在小鼠中看到这些神经系统问题，我们就不会找到人类的平行。

人的连接

为了寻找在涉及ATXN1-CIC复合物形成的基因中携带突变的个体，研究人员在GeneMatcher的小鼠中输入了候选基因，  GeneMatcher是作为孟德尔基因组学Baylor-Hopkins中心开发的网络工具   为罕见疾病研究人员。类似于匹配夫妇的在线约会网站，GeneMatcher允许研究人员找到对他们正在开展的相同基因感兴趣的其他人。

 Tan说：“通过  GeneMatcher，我们发现五个人携带突变，其中一个与ATXN1-CIC复合物有关的基因之一。“综合考虑，受影响的个体存在一系列行为障碍，包括注意力缺陷/多动障碍（ADHD），发育迟缓和智力障碍，有些患有自闭症和癫痫发作。

这些人没有解释他们的病情; 他们不知道这是一种遗传疾病或是什么造成的。这项工作为他们提供了一个答案; 研究人员现在可以更好地了解其多动症和智力障碍的生物学。

Zoghbi说：“多动症是儿童中相对常见的问题，但很难在生物学上理解。“我认为我们的工作已经指出了大脑的一个领域，我们可以在其中开始调查，以了解什么是驱动这种行为。”

“有些人建议小鼠模型不够好，不能研究人类的疾病。我认为这些模型是好的，重要的是我们如何研究它们，“Zoghbi说。“在这种情况下，仔细研究小鼠模型已经显示我们在哪里可以看到人类患者可能找到复杂行为障碍（如ADHD和自闭症谱系障碍）的生物学基础。”

“这项工作表明，ATXN1-CIC复合物对于大脑的正常发育和功能是重要的，也揭示了其在人类神经发育障碍中的作用。”

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