癌细胞显示为共同选择DNA“修复人员”

在人类结肠癌细胞和小鼠的实验中，由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的科学家领导的一个小组说，他们有证据表明，当通常用于修复DNA损伤的细胞机械的正常部分通常从其常规任务中转移时，就会出现癌症。研究人员说，如果进一步的研究证实了这些发现，可能会导致鉴定抗癌药物的新分子靶标或癌症复发的检测。

科学家早就知道慢性炎症是癌症的危险因素，可能会损害DNA。他们还知道，癌细胞的传播能力部分是由于所谓的“表观遗传学”因素，破坏了基因打开或关闭时的能力。在他们的新研究，在5月8日问题描述肿瘤细胞，科学家们把注意力转移到被称为CHD4蛋白质，简称染色质解旋酶DNA结合蛋白发现这两种现象之间的联系。该蛋白质与DNA损伤修复有关。

研究人员，主要是Stephen B.Barlin ，MD，弗吉尼亚州和丹麦路德维希肿瘤医学教授和Kimmel癌症中心研究计划副主任的实验室博士后研究员Limin Xia 设计了一系列实验来确定CHD4蛋白如何修复DNA损伤。

首先，研究人员将实验室中的人结肠癌细胞暴露于过氧化氢，其通过炎症样过程损伤DNA，即产生称为活性氧（ROS）的带负电荷的高反应性分子。实验表明CHD4在暴露于过氧化氢的数分钟内存在于DNA损伤位点，并且很快伴随着由甲基转移酶组成的其他蛋白质的“修复人员”，将甲基基团置于基因上的蛋白质“沉默“，或者把它们关掉。

然后，研究团队使用激光束在结肠癌细胞系中造成DNA损伤。再次，CHD4及其修复蛋白的船员进入损伤部位。

Baylin说：“这个结果表明，CHD4及其伴随的蛋白质的存在可能是修复DNA损伤的通用系统的一部分。他补充说，当该团队通过遗传性破坏基因来阻止细胞制造CHD4时，伴随的蛋白质在暴露于过氧化氢或激光后不会显示出来。

据推测，Baylin说，在细胞修复DNA时，存在关闭损伤区域基因的机制。然而，他说，修复团队可能会坚持一些基因，即使在DNA修复完成或正在进行之后，它们仍然被关闭。

该小组注意到，被关闭的基因类型可能与癌症有关。研究人员发现，最可能已经甲基化并因此在结肠癌细胞中被关闭的8种基因被认为是潜在的肿瘤抑制因子。进一步调查显示，这些基因也已经富含CHD4。当研究人员阻止细胞制造CHD4时，这些基因失去了甲基化并被重新激活，能够产生阻止癌细胞传播的蛋白质。

检查“癌症基因组图谱”（National Genes Atlas）是由美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）资助的数据库，该数据库针对被认为对癌症负责的基因突变进行编目，调查人员发现结肠癌，肺癌和其他癌症的重要亚组群在30％至40％之间 - CHD4水平高于健康组织。

对于CHD4如何吸收损伤的DNA，夏奇，贝林及其同事寻找其他可能吸引CHD4的因素来寻找DNA损伤部位。他们发现CHD4与称为8-氧基鸟嘌呤糖基化酶（OGG1）的酶直接相互作用，当它被损坏时，其去除构成DNA的单元之一 - 鸟嘌呤。当研究人员从细胞中除去这种酶时，CHD4未能到达受损DNA的部分。

当研究人员染色染色结肠癌细胞的DNA以找到OGG1最可能的位置时，他们发现在八种肿瘤抑制基因的位置，当癌症发生时，这些基因经常被关闭。

最后，研究人员进行了一系列实验，以检查两组结肠癌细胞的行为：一组具有特征性高量CHD4，其中研究人员使用遗传技术降低该蛋白水平。

研究人员发现，未修饰的结肠癌细胞容易在培养皿中移动，穿透其中的其他细胞膜，并在活小鼠中从一个区域迁移到另一个区域，以产生新的肿瘤 - 转移的标志。

然而，当研究人员尝试与CHD4被击倒的细胞进行相同的实验时，他们失去了所有这些特征性的癌细胞能力。

“综合起来，”Baylin说，“我们的实验表明，CHD4和所产生的甲基化是与结肠和许多其他癌症类型相关的真正重要现象。

因此，他说，寻找减少肿瘤CHD4量的方法可能是治疗癌症的一种方法。此外，他说，跟踪高水平的OGG1，吸引CHD4，可能有助于医生衡量癌症复发的风险。

参加本次研究的其他研究人员包括蔡蔡，杨W.璋，李慧丽，辛西娅·扎霍诺，文思谢，约翰·霍普金斯大学的雷维·惠因，以及马里兰州格林鲍姆综合癌症大学的Feyruz V. Rassool中央。

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