治疗纵向活检的免疫分析预测对黑素瘤免疫治疗的反应

早期治疗过程中肿瘤活检中测量的免疫反应预测哪些黑色素瘤患者将受益于特定的免疫检查点阻断药物，德克萨斯大学MD研究人员安德森癌症中心的报告“ 癌症发现 ”杂志。

分析治疗前的活检并不表明在2011年10月至2015年3月期间，用两种免疫检查点抑制剂治疗的53例黑色素瘤患者的独特纵向研究中，谁将作出回应。

“在治疗前，用12标记免疫小组或795基因表达小组分析样品，您无法确定谁将以任何程度的确定性作出反应。研究资深作者Jennifer Wargo，医学博士，基因组医学和外科肿瘤学副教授说，治疗方面，应答者和无应答者之间有夜间差异。

如果在大型研究中得到证实，他们的研究结果可以帮助指导治疗PD-1的药物，PD-1是关闭T细胞上的一种蛋白质，可以关闭那些专门的免疫系统攻击细胞。PD-1抑制剂和另一种阻断称为CTLA-4的蛋白质的药物，在T细胞上除去单独的制动器，释放免疫系统以攻击癌症。

给予药物的患者的反应率范围为8％至44％，其中许多人具有持续多年的完整反应。识别生物标志物以帮助确定谁应该接受这些药物已经成为许多研究的主题，但是团队指出，生物标志物没有强烈或排他性地预测应答。

他们的研究表明，在治疗开始后的早期治疗活检中应考虑适应性免疫反应的评估，并且可能提供比分析预处理样品更多的价值，至少在确定更好的预处理生物标志物之前。

该研究是MD安德森癌症月球计划的一部分，旨在通过加速基于科学发现的新方法的开发来减少癌症死亡。黑色素瘤月球的这个项目演示了适应性面向患者的纵向学习和优化（APOLLO）平台的方法，其使用连续活检和深层分子分析（参见侧栏）来了解肿瘤对治疗的反应。

连续活检识别成功的签名

研究人员组装了一组患者的纵向肿瘤样本，并分析了每个活组织检查的基因表达，以及某些类型的T细胞和蛋白质标记的存在，如PD-1和PD-L1的表达，肿瘤和其他细胞上发现的配体激活PD-1。

患者用CTLA-4抑制剂ipilimumab（Yervoy）治疗。在可行时，在第二次或第三次治疗后进行活检。53例患者中有7例（13％）患有临床益处，定义为不存在疾病，肿瘤缩小或稳定疾病至少6个月。 

治疗前应答者与无应答者之间无免疫生物标记差异。治疗开始后，应答者肿瘤中杀伤性T细胞的存在显着较高。

其余46例患者接受了PD-1抑制剂彭布鲁珠单抗治疗（Keytruda）治疗。46人中有13人（28％）回应了。治疗前，应答者与无应答者相比，三种免疫标记轻微升高，但两组间重叠。

肿瘤中的T细胞和检查点分子讲述了这个故事

早期抗PD1治疗活检中的12种免疫标记物几乎全部发现了应答者和无应答者之间的深度和高度统计学差异。这些包括还有助于杀伤细胞的杀伤CD8 T细胞，CD4辅助T细胞和CD3 T细胞的肿瘤密度，以及PD-1，PD-L1和免疫检查点分子LAG-3的存在。

在本研究中，在技术上可行和收集肿瘤样本后，在IRB认可的方案获得书面知情同意后，在多个时间点进行。例如，对于接受抗PD1治疗的患者，有24例患者进行预处理活检（7例应答者，17例无反应者），11例接受治疗活检（5例应答者，6例无反应者），12例患者进行了肿瘤样本进展。

该研究小组的研究结果对治疗和进一步研究具有重要意义，以了解黑素瘤如何应对或抵抗治疗。“我们可以从抗PD1治疗开始，进行早期的治疗活检，根据这一点，可以继续使用或添加ipilimumab或其他药物，”瓦戈说。

这样的策略有可能更准确地将这些药物应用于将不利于并需要替代疗法的患者的成本和潜在副作用的患者。

免疫反应分析是由免疫学主席Jim Allison博士和平台执行主任Jim Allison博士领导的免疫疗法平台进行的，Padmanee Sharma博士是免疫学和科学教授，泌尿生殖医学肿瘤学。艾里逊发明了免疫检查点封锁作为潜在的癌症治疗，并荣获2015年拉斯克 -德巴基临床医学研究奖的开创性工作。

基因谱分析鉴定抗性机制

与免疫分析一样，只有在抗PD1的治疗活检时，基因表达面板才能显示应答者和无应答者之间的显着差异。在响应者中411个差异表达基因中发现显着差异。

大多数差异涉及在涉及免疫应答的基因的应答患者中增加表达。应答者中仅有6个基因较低，包括血管内皮生长因子（VEGFA），其涉及新血管的产生或血管发生。

这表明了抵制治疗的可针对性机制，瓦戈说，这与其他人的研究结果一致。抗PD1治疗现在正在临床试验中用VEGF抑制剂进行测试。

通过干扰素信号传导和改变的抗原加工和表现的缺陷也可以鉴定出治疗性抗PD-1治疗的潜在机制 - 基本上允许肿瘤“隐藏”于杀伤T细胞。另一篇文章将更全面地报告基因组结果。

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