约翰霍普金斯科学家改变动物中的脂肪代谢以预防最常见的心脏病类型

约翰·霍普金斯大学的科学家们与老鼠和兔子合作，发现阻止异常胆固醇生成，运输和分解，成功地阻止动脉粥样硬化的发生，这是心脏病发作和中风的主要原因，也是人类死亡的首要原因。随着时间的推移，脂肪在血管内部形成，使其变硬，变窄和硬化，大大降低了对富含氧气的血液供给心脏肌肉和大脑的能力。

在“循环”杂志4月7日的  一系列实验中，约翰·霍普金斯大学的团队表示，它确定并停止了一个单一分子凶手的行动，负责一系列影响人体适当使用，运输和清除自身能力的生物学故障的胆固醇 - 积聚在血管内并促进心脏病的脂肪物质。

研究人员说，罪犯是一种称为糖鞘蛋白或GSL的脂肪和糖分子，其位于所有细胞的膜中，并且大多数已知用于调节细胞生长。科学家们说，实验结果表明，这个相同的分子也可以调节身体处理胆固醇的方式。

约翰·霍普金斯大学的团队使用了一种名为D-PDMP的人造化合物来阻断GSL分子的合成，通过这样做，可以预防喂养高脂肪，含胆固醇的饮食的小鼠和兔子的心脏病发展。研究结果显示，D-PDMP似乎可以通过干扰调节多个前沿脂肪代谢的遗传途径的星座 - 从细胞从食物中获取和吸收胆固醇，到胆固醇转运到组织和器官的方式，然后肝脏分解并从体内排出体外。

首席研究员Chatterjee博士说：“目前胆固醇降低药物可以通过阻止胆固醇合成或阻止身体吸收太多的胆固醇降低药物来解决问题。约翰·霍普金斯儿童中心。“但动脉粥样硬化是一个多因素问题，需要在许多时间点击异常胆固醇周期，通过抑制GSL的合成，我们相信我们已经达到了这一点。

具体来说，实验表明，用D-PDMP治疗导致：

所谓的低胆固醇或低密度脂蛋白LDL的动物水平下降;
氧化低密度脂蛋白的一滴，当LDL遇到自由基时形成的特殊毒性形式的脂肪。氧化LDL容易粘在血管壁上，在那里它点燃炎症，损伤血管壁并促进脂肪斑块的生长;
已知高胆固醇或高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）已经通过擦拭而抵消低密度脂蛋白的影响; 和
甘油三酯显着下降，另一种类型的斑块形成脂肪。
治疗也可以防止脂肪斑块和钙沉积物在动物血管内积聚。即使吃了由20％甘油三酯组成的饮食，在日常D-PDMP治疗中也观察到动物的这些作用 - 人体相当于在早餐，午餐和晚餐时段吃了一个油腻的汉堡。此外，研究人员说，D-PDMP似乎精确定位了异常细胞生长信号传导的最坏的副产物，如氧化低密度脂蛋白和一些燃料血管炎症的化学物质的活性，而不改变细胞生长本身。

研究人员说，D-PDMP已被长期用于实验性阻断和研究细胞生长和其他基本细胞功能的基础研究被认为是安全的动物。例如，研究发现，即使给予D-PDMP剂量比最低有效剂量高十倍，本研究中的动物也没有副作用。研究团队目前正在设计一种具有D-PDMP的复方药物，他们很快计划在其他动物中测试，最终在人体中进行测试。

在实验中使用的小鼠被遗传工程化以缺乏在脂肪分解中必需的蛋白质，因此易于动脉粥样硬化。研究人员在几个月的时间内为动物喂食高脂肪饮食，但也给予三分之一的动物低剂量的D-PDMP。他们给予另外三分之一剂量的相同抑制剂，而给予其他安慰剂。

当科学家测量动物主动脉的厚度 - 身体最大的血管和携带血液从心脏到身体其余部分的血管时，发现两组之间有明显的差异。正如预期的那样，安慰剂的小鼠主动脉从其内部的脂肪和钙沉积物的积累变得更厚。然而，低剂量D-PDMP上的小鼠主动脉显着更薄，几乎没有梗阻。Chatterjee说，研究人员感到惊讶的是，吃高脂肪食物并用高剂量D-PDMP治疗的小鼠几乎没有梗阻，与健康小鼠不同。

接下来，研究人员测量血液通过动物血管的程度以及血液的速度。较慢的血流信号阻塞血管，是动脉粥样硬化的标志物。喂食高脂饮食加D-PDMP的小鼠血管血流正常。接受无D-PDMP的高脂肪饮食的小鼠可预测血液流失。

当研究人员检查来自动物肝脏的细胞 - 脂肪合成和分解的主要位置时，他们注意到几种调节胆固醇代谢基因表达的差异。Chatterjee说，这些基因的活性被他们生产的酶水平所预示。用D-PDMP处理的小鼠通过调节细胞摄取和分解胆固醇的方式，具有显着更高水平的两种酶，其负责维持身体微妙的脂肪体内平衡。具体来说，科学家说，抑制剂似乎刺激了一类蛋白质泵在负责维持健康胆固醇水平的细胞中的作用和功效，通过将胆固醇转入和流出血液。此外，用这种方式治疗的小鼠具有较高水平的脂蛋白脂肪酶，这是负责甘油三酯分解的酶。该酶缺乏导致血液甘油三酯危险的积累。

用D-PDMP处理也可以通过将这些脂肪转化为胆汁，即肝脏分泌的脂肪溶解物质，提高了负责清除脂肪体的酶的活性。

在最后一组实验中，研究人员将两组健康兔子中的D-PDMP治疗效果进行了比较，两组喂养高脂饮食，其中一半接受治疗。单独吃高脂肪食物的兔子开发出动脉粥样硬化的所有经典迹象 - 动脉和僵硬，缩窄的血管中的脂肪斑块积累。他们的胆固醇水平升高了17倍。相比之下，用D-PDMP治疗的兔子从未发展成动脉粥样硬化。他们的胆固醇水平也保持正常或接近正常。

世界卫生组织估计，高胆固醇每年在世界各地有260万人生命。根据美国疾病控制和预防中心的数据，超过7000万美国人患有高胆固醇。专家说，目前胆固醇降低药物，如他汀类药物，在三分之一以上的人中不起作用。

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