约翰霍普金斯科学家恢复糖尿病大鼠心肌细胞的正常功能

约翰·霍普金斯大学的科学家们在使用糖尿病大鼠的心脏肌细胞时，发现他们所说的是由太多血糖引起的恶作剧的中心，并使用糖谷蛋白酶恢复动物心脏肌肉的葡萄糖损伤细胞的正常功能。

除糖尿病相关心脏病发作过程中需要深入了解的研究外，6月24日刊于“ 糖尿病 ”杂志的研究报告提供了糖尿病性心肌病可能的治疗策略的一个线索，这是由心肌逐渐减弱所引发的全球3.8亿糖尿病患者中有60％发现。 

首席研究人员罗马雷·柯雷亚博士，约翰霍普金斯大学儿科中心儿科心脏病专家教授，研究人员说：“心脏中的葡萄糖毒性是糖尿病最严重并发症之一，其机制知之甚少的  约翰霍普金斯创新蛋白质组学中心的心力衰竭。“我们的研究绘制出细胞内事件的分子链，负责糖尿病中所见的心脏肌肉损伤。”

科学家们已经知道糖尿病心脏病导致电信号异常，异常合并 - 这两个问题都是由于细胞无法正确反应钙，心脏和其他肌肉收缩的主要原因。但是  如何以及  为什么  糖尿病中的心脏细胞不能对收缩燃料钙作出反应一直是一个难题。

拉米雷斯 - 科雷亚说，他的团队的研究结果表明，糖分子和一个负责调节细胞内分子水平的酶出现在钙不敏感和收缩不良的根源。称为O-GlcNAc的糖分子及其“处理剂”酶OGT之一在细胞周围被洗牌，最终在错误的位置。从那里，研究人员观察到，他们干扰了控制肌肉收缩的蛋白质的工作。

为了深入了解这一过程，研究团队开始的前提是，在糖尿病中，每个器官中的细胞都充斥着过量的葡萄糖。科学家们住在O-GlcNac，葡萄糖分解的最终产物，糖尿病患者的异常进程。研究人员利用分析蛋白质的技术和可视化细胞内的位置和运动，发现糖尿病大鼠的细胞中O-GlcNAc水平明显高于健康大鼠的细胞。

接下来，使用复杂的激光显微镜获得细胞内部的详细图像，研究人员集中在控制肌肉收缩的心脏细胞内的区域 - 称为肌肉的微小肌肉单位。科学家们注意到，在糖尿病心肌细胞中，O-GlcNAc和其伴侣蛋白OGT之一OGT离开肌节的边界并向中间移动，其中各种蛋白质通常彼此连接并形成将肌节的末端拉近的链一起 - 肌肉收缩的本质。通常，钙向心脏细胞的流动是肌肉蛋白形成交叉桥并引发收缩的动作。但是，当O-GlcNAc和OGT自身插入中间时，如支柱，研究人员发现，它们阻止了收缩蛋白相互交叉的桥接，以应对钙。研究人员表示，这会促进糖尿病心脏中钙的不敏感，并引起肌肉收缩异常。

“当糖分子和酶进入肌肉收缩的控制中心时，就像将一滴糖蜜放在瑞士手表中，”Ramirez-Correa说。“你最终破坏完全同步的机制。”                

在进一步的实验中，研究人员使用了一种酶OGA，其唯一工作是分解O-GlcNAc。利用该酶对O-GlcNAc的食欲，他们将这种糖芽孢杆菌的细菌形式引入糖尿病心脏的肌肉细胞。研究人员观察到，细胞对钙的反应能力恢复了正常收缩。拉米雷斯·科雷亚（Ramirez-Correa）坦率地说，当科学家将健康的心肌细胞暴露于同一种酶时，没有任何改变。

约翰霍普金斯大学心脏病专家，儿科学教授，高级研究员安妮·墨菲医生说：“从心脏细胞内的错误位置去除这种分子类似于摆脱自行车链条中运动中断的扭结。”  约翰霍普金斯大学医学院。  

调查人员说，如果他们的观察结果在较大的动物中确认，然后在人体中得到证实，那么这些发现可能导致抑制心脏细胞内糖分子和酶的毒性重组的药物的发展。结果还可以形成临床生物标志物的基础，预示不可逆损伤发生之前糖尿病性心肌病的发病。

“我们知道，当心脏蛋白质分解时，氨基酸 - 蛋白质的积木 - 渗入血液，”Ramirez-Correa说。“当糖分子锁定到心脏的收缩蛋白质上时，它们释放的氨基酸可以作为指示糖尿病患者单次血液中葡萄糖毒性的指示性足迹。

其他约翰·霍普金斯调查员包括马俊峰，奎拉·齐丹，纳希尔·卢戈·法贡多，许国旭，沉晓旭，魏东高，Viviane Caceres，哈立德·夏基尔，Lauren DeVine，罗伯特·科尔，Luigi Marchionni，Nazareno Paolocci和Gerald Hart 。

堪萨斯大学的乍得·斯莱森（Chad Slawson）是研究的共同作者。

这项工作由国家心脏，肺和血液研究所资助，授予HHSN268201000032C，R01-DK-6167，P01-HL-107153和R01-HL-091923; 由美国心脏协会的劳伦斯和佛罗伦萨A. DeGeorge慈善信托科学家发展资助AHA-12SDG9140008和AHA-0855439E; 并由美国国家综合医学研究所授予P20-GM-12345和R01-DK100595。

披露：根据约翰霍普金斯大学与若干公司（包括Covance研究产品公司，Sigma-Aldrich公司和圣克鲁斯生物技术公司）的许可协议，Gerald Hart从研究中使用的CTD110.6 O-GlcNAc抗体销售获得版税执行一些实验。这项安排的条款由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策管理。