癌症药物解剖学

 保罗·桑德尔（Paul Sondel）反思和周到，因为他试图总结过去30年的免疫治疗方案研究，该方案杀死了罕见但致命的儿科癌症细胞。

研究开始三十年后，参与该方案的新药dinutuximab在美国食品和药物管理局今年春季获得批准。该药物被批准用于复发风险高的儿科神经母细胞瘤患者。神经母细胞瘤通常开始于脊柱附近的肾上腺，腹部，胸部或神经组织。每年估计有650例在美国诊断的神经母细胞瘤。

“我们希望神经母细胞瘤治愈率由于药物而有所改善，”小儿科和儿科癌症研究员教授Sondel说。“但是我们必须跟随这些孩子一段更长的时间，看看他们是否还活着。”

2003年开始的一项大型随机研究表明，两年后，在包括手术，化疗，放射治疗和骨髓移植在内的标准治疗后服用二硝西泮的神经母细胞瘤患者具有66％的无癌生存率，而接受接受治疗的患者为46％标准治疗方法。前几年，神经母细胞瘤的总体长期生存率为20〜30％。这次大型随机研究之前的一个有趣的会议是旨在解决神经母细胞瘤的心灵。

Sondel在20世纪80年代中期表示，他和其他癌症研究人员在合作中称为儿童癌症组织（CCG），当时在美国，50％的儿童癌症治疗中心的联盟，被一种由Scripps研究所研究员Ralph Reisfeld。抗体被设计成粘附于神经母细胞瘤。虽然熟练地发现和粘附于成神经细胞瘤，但是抗体不能直接杀死癌细胞。

当时，Sondel的研究团队正在帮助引导称白细胞介素2（IL2）的白细胞激活剂的发展。IL2激活人体的天然杀伤细胞。Sondel在加利福尼亚州拉霍亚的实验室访问了Reisfeld，以了解抗体和IL2之间的“结婚”是否有希望治疗高危神经母细胞瘤。Reisfeld / Sondel实验显示两种试剂的组合在试管中工作; IL2激活的自然杀伤细胞对于首先用Reisfeld抗体治疗的神经母细胞瘤细胞是有效的。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究员，爱丽丝博士（Dr. Alice Yu）正在测试与不同的白细胞活化剂（称为粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF））的相同抗体。此外，纽约纪念Sloan Kettering的NK张博士正在与GMCSF一起测试不同的抗神经母细胞瘤抗体，并看到类似的结果。

Reisfeld和研究员Steve Gillies最初开发的抗体的临床开发和测试放缓，因为没有制药公司有兴趣支持其全面发展。医生 Yu，Sondel等研究人员转向国家癌症研究所（NCI）。NCI同意根据当时的研究数据制作抗体并进行临床检测。

Sondel和CCG在早期临床试验中开始使用Reisfeld的抗体和IL2。于是，Yu博士与小儿肿瘤小组（POG）合作开发了与GMCSF联合使用的抗体，该小组是当时美国40％儿童癌症治疗中心的独立联盟。

CCG和POG的领导认识到他们的团队正在做类似的工作。1997年，他们决定收集芝加哥两个组织的成员，讨论如何最好地使用Reisfeld的神经母细胞瘤粘附抗体。两家组织同意合作研究并用IL2和GMCSF测试抗体。希望这种治疗方法能够“擦掉”残留的未被标准治疗杀死的癌细胞。但是，由于协议开发和批准过程非常复杂，所以联合研究直到2003年才开始实施，抗体生产也成为研究中的一个问题。

统计学家在临床试验开始6年后报告说，该研究中有60％需要进行研究。“但统计学家意外地说，研究应该停止，”桑德尔说。“结果显示，免疫治疗方案有明显的好处，这种益处似乎是非常真实的，而不是巧合。”

该试验产生明确的结果，免疫治疗改善了复发性神经母细胞瘤患儿的存活率。然后在研究的标准治疗组中向儿童提供免疫治疗，随后向所有进入本研究的儿童提供免疫治疗。研究结果发表在着名的新英格兰医学杂志上。

基于这些非常强大的临床结果，显示出这种治疗似乎现在是高危神经母细胞瘤的“护理标准”，NCI对任何想要接受治疗的公司进行药物的进一步开发和许可，致力于FDA批准。一家公司United Therapeutics同意制造抗体，并使其可用于IL2和GMCSF的施用，这是在新英格兰医学杂志上发表的相同的神经母细胞瘤混合物。

联合治疗协会在儿科肿瘤小组（COG，CCG和POG的合并联盟）的帮助下，将有关该药物的所有临床资料汇总在一起，命名为dinituximab，并将其提交给FDA 。FDA对印度的药物进行了优先审查，缩短了四个月的审查程序。因此，联合替诺沙星被认为是基于儿童检测专门接受的几种癌症药物之一。Sondel表示，FDA批准在他35多年的癌症免疫治疗治疗协作研究中是一个重要的里程碑。

“我非常高兴FDA批准，”Sondel说。“最重要的是，这意味着这种药物将可用于可能从治疗中获益的神经母细胞瘤患者，花了很长时间，许多人从试管研究转移到临床研究，所有这些都显示了科学原理真的做工作，团队合作可以使事情发生。“

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