不同步：遗传变异如何破坏心脏的节律

芝加哥大学的新研究表明，特定基因途径的缺陷如何导致心房纤维性颤动的发展，这是一种常见的不规律心律失常，具有重大的健康风险。

研究人员描述了一个复杂的制衡体系，包括两种相反的监管方法，以维持正常的心律，并提供可能导致人类个体化治疗的见解。

芝加哥大学病理学与人类遗传学系副教授，研究人员伊万·莫斯科维茨博士，博士说：“我们希望这种和类似的研究有助于心脏心律失常的遗传基础的机械理解。“这样的研究将允许临床医生根据其可能的自然病史和潜在的对特定治疗的反应来分层患者。”

心房颤动（AF）是世界上最常见的心律失常。根据美国心脏协会的数据，它影响了270多万美国人。当心脏的正常心律失常时，会发生心律失常，导致快速，不规则的心跳。当血液没有从心脏正确排出时，可能形成血块，导致中风的高风险。

美国每年花费数十亿美元来治疗房颤。目前的治疗方法不在于心律失常的根源，而在于其引起的继发性健康影响。

“现在我们开老鼠药（华法令相当于®或其他血液稀释药物），以防止血液凝块和降低中风的风险，”莫斯科维茨说。“或者，医生会用激光烧伤你的一部分心脏来试图阻止心律失常。当然这些选择都不是我们想要的地方。“
患有其他形式心脏病的患者，如充血性心力衰竭或高血压，则AF风险增加。几十年来，这一观察结果导致医生认为房颤只是其他与心脏有关的问题的副作用。然而，一些AF患者没有其他心脏问题，并不是所有充血性心力衰竭患者都有AF。患有AF的家庭成员与心律失常的风险大大增加相关联，这表明遗传成分。

“这导致了这个领域的问题 - 一个谁患有心脏疾病的人是什么，并且从没有的人获得房颤？事实证明，与风险有关的深刻的遗传因素，“莫斯科维茨说。

遗传因素导致人体心房颤动

使用许多人的基因组的基因组广泛关联研究发现与具有特定疾病的人相关的DNA的差异已经鉴定了涉及AF的人的特定基因。虽然这些研究在确定“谁”（重要基因）方面具有非常强大的功能，但他们在提供“如何”方面做的很少。

涉及AF的基因组中的一个区域靠近一个名为Tbx5的基因。虽然其在AF中的作用尚未明了，但是Tbx5已知可以控制其他基因，并且在心脏的结构和节律上都是重要的。缺少Tbx5的两份拷贝之一的人称为Holt-Oram综合征，导致肢体受损和心脏发育。

研究的第一作者Rangarajan Nadadur说：“重要的起点是基因组广泛的关联研究，其涉及结构正常的心脏患者的Tbx5。“这表明，Tbx5在心脏结构的作用之外的心脏节律中起着重要的作用。”

长期以来，人们长期以来认为小鼠心脏无法发展为原发性AF，但是当Nadadur等人在Moskowitz的研究小组中敲除了成年小鼠的Tbx5基因时，发现小鼠发展为自发性AF。

使用此工具-小鼠与结构健康的心脏和AF -研究人员调查了什么样的作用Tbx5中通过寻找其控制的基因发挥。大约30个基因与人类AF相关。研究人员发现，在不存在Tbx5的情况下，这些基因中有一半被降低，Tbx5直接靶向了其中一些基因。

为心脏平衡的行为

Pitx2是由Tbx5控制的基因，是AF基因组广泛关联研究中最常见的基因。这一发现促使研究人员联系到詹姆斯·马丁在贝勒医学院的研究小组，与Leducq基金会的合作者合作，研究了研究Pitx2的 AF 。他们发现了一组共同的心脏节律重要的基因，当从小鼠移除Tbx5或Pitx2时，它们没有得到适当的控制。Pitx2去除后，这些基因也增加，与去除Tbx5时相比。

莫斯科维茨说：“ Tbx5或Pitx2都可以直接控制心脏中的重要节律基因，但是在相反的方向。“去除任何一种会导致AF的易感性”。

令人惊讶的是，Moskowitz的研究小组发现，当Tbx5和Pitx2在同一只小鼠中一起减少时，心律失常的倾向消失了。这些观察结果描述了一种被Tbx5和Pitx2控制的称为“非相干前馈循环”的系统。虽然在更简单的系统中进行了描述，但这是该模型首次在心中描述。非相干的前馈回路使系统保持微妙的平衡，几乎像减震器一样。如果系统被干扰，并且一侧向上或向下移动，则不相干的前馈环路干涉以防止其移动太远。该网络允许对控制心跳节律的基因的严格控制。

Moskowitz说：“这种模式的临床应用是，我们可能能够根据心脏节律网络是上调还是下调，为AF患者提供更准确的靶向治疗。

例如，如果一个重要的钙通道太活跃并且引起AF，用药物阻塞它将是有帮助的。然而，如果该钙通道的活性不足并有助于AF，那么规定钙通道阻滞剂可能是无效的或甚至是有害的。

Moskowitz说：“我们认为，更好地了解疾病遗传风险的机制将最终对治疗产生重大影响。

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