研究人员揭示了癌症如何蔓延甚至在肿瘤发展之前

即使在肿瘤发展之前，具有一些确定的分子改变的乳腺癌细胞可以扩散到器官，长时间保持安静，然后唤醒形成侵略性的，致命的乳腺癌转移，由伊坎学校在西奈山和德国雷根斯堡大学的医学。
他们说，他们的研究结果发表在自然杂志的两篇文章中，并在动物模型中进行并在人体样本中进行测试，现在解决了这种早期传播和转移的新模型中乳腺癌转移如何形成而没有原发性肿瘤的谜团。此外，临床原发性肿瘤可能永远不会发展，研究者说。
雷根斯堡大学研究小组发现，癌细胞不仅可以从高度突变，明显进化和病理定义的浸润性肿瘤扩散，而且可以从通常被认为不能扩散细胞的早期癌症扩散。然而，这些早期癌症病变如何产生具有恶性肿瘤的性状的细胞是未知的。
在Nature杂志发表的两篇论文中，在动物模型中进行并在人体样本中进行测试，两个团队现在已经确定了首先允许细胞在癌症进展中早期传播并促进转移的机制。
在西奈山的研究中，乳腺癌细胞的两个变化 - 一个开启的癌基因和一个被关闭的肿瘤抑制基因驱动的细胞从乳腺组织传播到肺部和身体的其他部位。在那里，细胞保持安静，直到生长开关被激活并且在肺中发生转移。
“这项研究提供了洞察早期癌症传播的机制，并可能阐明不明原因的现象 - 其中，为什么多达5％的癌症患者全世界癌症转移，但没有原始肿瘤，最重要的是，为什么这么困难研究的高级研究人员Julio A. Aguirre-Ghiso博士，医学，血液学和医学肿瘤学教授Maria Soledad Sosa博士，药理科学助理教授和研究生Kathryn Harper说，西奈山Icahn医学院的Tisch癌症研究所。
“在生物学上，这种早期转移的新模型挑战了我们认为我们知道癌症如何扩散和形成转移的一切。它感觉我们将要调整我们关于转移主题的想法，“他说。“我们的希望是，这些研究结果将重塑我们如何思考如何治疗转移的方式。
西奈山队的一个重要发现是，大多数早期传播的细胞保持休眠，大多数化疗和靶向治疗针对的是那些增殖性细胞。因此，早期传播的癌细胞将逃避这些常规治疗，即使它杀死原发性肿瘤，Aguirre-Ghiso医生说。这项工作还提出了如何早期传播癌细胞支持转移发展的新问题。他们是自己做的，他们为后来到达的细胞设置土壤，从早期没有发现的肿瘤，还是他们与后来到达的细胞合作？这项研究揭示了早期传播的新生物学机制，必须探索，以完全理解如何针对转移的种子。
由德国雷根斯堡大学的Christoph Klein博士领导的同一期“ 自然”杂志发表，由Aguirre-Ghiso博士合着，他的团队成员提供了关于如何控制早期传播的其他关键机制线索和证明在人类癌细胞和肿瘤的临床前发现在这项研究。两个团队的研究人员独立完成了他们的研究，然后合作完成了该项目。
两组的研究人员研究了乳腺癌的非常早期阶段，包括DCIS（原位导管癌），一种无创性乳腺病变，因为已经接受DCIS治疗的女性的2-3％死于转移而未发展原发性肿瘤。“这种现象的最好的解释是早期转移发生在DCIS发展之前或发生。第二篇论文的一个关键发现是，在小鼠模型中，80％的转移起源于早期传播的细胞而不是大型肿瘤。事实上，Klein组确定了一种机制，通过该机制，传播在早期病变中比在大肿瘤中更有效。
在两项研究中，研究者发现早期癌细胞传播是在雌性中产生母乳管分支树的正常过程的延伸。
两个主要途径在这个古老的过程中被激活 - p38，肿瘤抑制基因和HER2，癌基因。关闭p38并打开HER2激活EMT（上皮至间质转化）信号通路的模块。EMT在胚胎发生和组织发育期间促进细胞的运动。Klein论文还表明，控制乳腺树分支的孕激素受体信号传导对于通过调节参与EMT和生长程序的线索的早期传播是重要的，这是在他早期研究中暗示的机制。
随着乳房树发育，p38，HER2和EMT交替地打开和关闭。这与孕激素信号合作，允许乳腺细胞移动通过乳腺，掏空流动到乳头的牛奶导管的管状，分支网络。
“调整这些通路是形成空心支管的正常方式，”Aguirre-Ghiso博士说。
但在他们的实验中，他们发现如果HER2被过度激活（未被关闭）或突变，并且p38被永久地关闭，EMT被不断地激活，允许细胞通过血管从乳腺移出并进入动物体内血液。
“我们能够在三维文化中使用类器官，并且在活动物模型中直接使用高分辨率成像，以实际观察这些细胞进入乳房树的血流并行进到肺，骨髓和其他地方， “ 他说。“我们以前没有想过癌基因和肿瘤抑制因子。这是这些途径的新功能。
执行高分辨率活体成像的Gruss Lipper生物光子学中心及其在爱因斯坦的综合成像计划的共同主任John S. Condeelis博士指出，“我们惊奇地发现，来自DCIS样病变的癌细胞可能使用在侵袭性癌的肿瘤细胞中发现的类似机制显示这样的强力传播。这是一个新的洞察力，超越我们的期望的影响。“同时，在同一个中心领导成像工作的技术开发和活体成像总监David Entenberg MSc表示：”几年前，不可能对这些以这种水平的细节传播活的动物内的细胞。我们很高兴爱因斯坦的成像技术可以通过这种合作，有助于早期传播的明确证据。
虽然这两个研究集中在乳腺癌早期传播的机制，类似的过程可以控制其他人类癌症，包括黑色素瘤和胰腺癌的早期传播和转移。事实上，胰腺癌早期传播也与EMT过程相关，Aguirre-Ghiso博士说。
在他们正在调查的关键途径中，西奈山研究人员正在寻找促进休眠癌细胞早期扩散以形成转移的生长开关。Aguirre-Ghiso博士说：“虽然我们的发现为癌症的理解增加了一个全新的复杂程度，但它们也为我们的努力增加了能量，以最终解决癌症的大问题 - 停止转移，杀死患者。
研究者包括主要合作者Kathryn L. Harper，PhD，Maria Soledad Sosa，PhD，Julie F. Cheung，BSc，Rita Nobre MSc，Alvaro Avivar-Valderas，PhD，Chandandaneep Nagi，MD和Eduardo F. Farias，PhD ，来自西奈山伊坎医学院; 来自德国雷根斯堡大学的Christoph Klein，MD和Hedayatollah Hosseini; Nomeda Girnius博士和Roger J. Davis博士，来自麻省马萨诸塞大学医学院的Howard Hughes医学院; 和David Entenberg，MSc和John Condeelis，来自纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的博士。

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