毒性肽破坏神经变性疾病的膜细胞器

St. Jude儿童研究医院的科学家揭示多肽毒素引起的肌萎缩侧索硬化症与额颞叶痴呆的目标完整无膜细胞器和引发的疾病

St. Jude儿童研究医院的研究人员已经发现的有毒蛋白与肌萎缩性侧索硬化症最常见的形式（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）使膜的细胞器在细胞少。有毒肽直接干扰组件和功能，这些重要的车厢，扰乱正常的相变，允许细胞膜的细胞器组装和功能的过程。这些发现发表在今天的《细胞》杂志上。
新的工作建立在圣裘德，发表在2015以前的研究。早期的研究揭示了一个ALS致病突变的一种RNA结合蛋白（hnRNPA1）不相同的相分离过程，导致细胞膜损伤少。
“我们的新发现有助于对这些衰弱的神经退行性疾病建立一个更具凝聚力的图片的分子机制，”J. Paul Taylor说，M.D.，博士，霍华德休斯医学研究所（HHMI）的调查员和椅子的圣裘德系细胞与分子生物学。当这些疾病发生时，研究人员已经发现了细胞内许多受损的过程，但是将这些发现统一为统一的机制更具挑战性。我们的研究结果有助于解释许多广泛的细胞异常的观察在ALS和FTD和未来研究寻找新的药物干预的阶段。”
ALS，又称Lou Gehrig病，是一种快速的进行性神经系统疾病，袭击负责自愿肌肉控制神经细胞。诊断的平均寿命为二至五年。FTD是痴呆症的大脑中的神经细胞的丢失而造成的。这两种神经疾病都没有治愈。

它已经知道了一段时间，在人类9号染色体的C9orf72基因在ALS和FTD受损。“健康”基因通常有一个短序列的DNA，重复约20次或更少。ALS和FTD的人有数百甚至数千的这些重复产生的二肽重复序列蛋白。在这两种疾病的果蝇模型中，研究人员发现了两种含有高毒性的精氨酸蛋白。当科学家们观察这些蛋白质在果蝇系统中的作用时，组织退化是严重的。
泰勒说：“自然界比用精氨酸的聚合物更容易制造出细胞膜细胞的毒素。”。该小组继续系统地看看所有的蛋白质和其他小分子（的作用），这些剧毒的二肽重复蛋白的相互作用与人体细胞。泰勒补充道：“我们的实验显示，含有精氨酸的多肽与RNA结合蛋白和许多无细胞器的成分有显著的交互作用.”。
在进一步的实验中，被发现的有毒肽改变含有低复杂度序列的区域的蛋白质的相分离。“这些区域的蛋白质属于一类固有无序蛋白，约占三分之一的人类蛋白质组，”共同作者Richard Kriwacki博士，对结构生物学的圣裘德部成员。“由于他们的生物学意义和疾病的关系，我们最近推出了一项合作研究联盟，更详细地了解这些蛋白质的生物学”。这个财团，St. Jude的研究人员和合作者在普林斯顿大学和华盛顿大学-圣路易斯之间的伙伴关系，将生物物理和细胞生物学的研究，加快研究固有无序蛋白发生相分离结合。最终，这项工作应该帮助科学家开发新的治疗方法，通过改变这个关键的生物过程中出现的疾病。
阅读文章的全文：
C9orf72重复损害二肽组装，动力学，和无膜的细胞器的功能。
细胞。提前出版：2016年10月20日。关键词：10.1016/j.cell.2016.10.002
膜依赖的细胞器依赖于介导的低复杂度域的蛋白质相互作用的相变介导的组装。“举一个例子，在目前的研究中，我们确定了蛋白核磷蛋白或NPM1为目标的多肽毒素，”Kriwacki说。NPM1作为举办蛋白质和RNA在细胞核的胶膜的细胞器，不取决于液相分离形成是核糖体的生物合成的分子工厂现场，所有细胞中的蛋白质合成。
“我们的发现将有毒的肽从ALS和FTD在相变和众多的无膜细胞器功能障碍产生深刻的干扰。除核仁，这包括破坏应力颗粒，核斑点，卡哈尔体等细胞器，”Hong Joo Kim说，博士，在圣裘德研究科学家和这项研究的首席作者之一。
关闭这些相互作用的循环，将有助于研究人员更详细地了解神经系统疾病的机制，并帮助他们找到可能的疾病目标，为今后的研究和干预措施。
目前的研究的作者是裴佩张，Hong Joo Kim，Diana Mitrea，Mohona Sarkar，Brian Freibaum，Jaclyn Cika，Maura Coughlin，James Messing，Amandine Molliex，Brian Maxwell，Nam Chul Kim，Jamshid Temirov，Jennifer Moore，Regina Maria Kolaitis，Timothy Shaw，白冰，俊敏鹏。
这项研究由国立卫生研究院基金资助（资助r35ns097974和r01gm115634）、霍华德休斯医学研究所，目标ALS，帕卡德中心ALS的研究在约翰霍普金斯大学，ALS协会和ALSAC。

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