基因组测试环节异常药物反应的罕见的基因突变在膀胱癌-达纳法伯癌症研究所

一个在I期临床试验的晚期膀胱癌患者14个月的联合靶向药物依维莫司和帕唑帕尼已经完全反应，科学家报告由达纳-法伯癌症研究所的研究员，和他的肿瘤基因组分析显示两个变化可能导致了这一特殊的反应。

这些信息可以帮助识别癌症患者可能对依维莫司，根据该报告发表在癌症的发现，美国癌症研究协会杂志。

“学习优秀者可以帮助我们理解为什么有些肿瘤对某些抗癌药物高度敏感的具体原因，”Nikhil Wagle说，MD的达纳-法伯癌症研究所，该报告的第一作者。“我们可以使用这些信息来识别那些与那些特殊的应答者相似的肿瘤的患者，并用这些药物治疗。”

异常反应是罕见的癌症患者，他们的癌症是非常敏感的药物，谁有长期持久的治疗反应。

“我们进行了一项I期临床试验，两抗癌剂的mTOR抑制剂依维莫司的疗效和帕唑帕尼，另一种药物，被批准用于治疗肾脏癌和肉瘤和我们的一个病人在他的膀胱癌历时14个月的完全缓解，”韦格尔说，谁也对麻省理工和哈佛学院会员。一个完整的药物反应是当所有的肿瘤消失的迹象。

“我们进行了全外显子测序病人的肿瘤，又给我们惊喜，我们发现了基因的两个突变mTOR，这是依维莫司的目标，”韦格尔说。由该基因所产生的蛋白质在许多细胞功能中发挥了作用，并已被发现在一些癌症中发生突变。mTOR抑制剂依维莫司已被批准用于治疗某些癌症，包括乳腺癌和肾。

在这个I期试验中，研究者招募了九名晚期实体瘤患者，其中包括五例膀胱癌患者，尽管标准治疗的治疗进展，但其疾病进展仍有进展。患者接受13个周期的依维莫司和帕唑帕尼。

五例膀胱癌患者中，有一个完整的响应，通过成像评价，持续了14个月。为了了解为什么他的肿瘤的反应显着，研究人员进行了完整的测序，他的肿瘤基因组的编码区，其中包括约25000个基因，并确定了两个突变mTOR。

两突变，mTOR e2419k和mTOR e2014k，从未被确定在人类，根据韦格尔的说法，虽然其中的突变此前已在酵母和人类细胞系的科学家的研究。
进行了进一步的实验研究来了解这两处突变的性质，韦格尔和他的同事，并发现它们能激活mTOR介导的细胞信号通路，导致持续的癌细胞增殖。这些突变可能使癌症病人的生存依赖于mTOR信号通路，这可能是原因，癌症成为了mTOR抑制剂依维莫司极其敏感，韦格尔解释。
“我们的研究结果提示，我们应该做一个激活mTOR信号通路中的基因改变目录，”韦格尔说，“这些突变的肿瘤患者可能特别适合于像依维莫司mTOR抑制剂和其他药物治疗。
“这是另一个例子，针对肿瘤的遗传特征疗法是非常有效的，我们的目标前进，是能够识别这些遗传特征可能有许多药物的目标，这些遗传特征的可能，所以我们可以配合药物治疗，”韦格尔说，“有更多的病人有多种抗癌治疗的非凡的响应，并将研究具有重要的科学意义和临床价值。”
该报告的资深作者Levi Garraway，MD，博士，Dana Farber和高级会员在宽阔的，和Jonathan Rosenberg，MD纪念斯隆-凯特林癌症中心的Dana Farber。罗森伯格是在项目开始时。
该研究是由下一代基金资助在麻省理工和哈佛学院，国家人类基因组研究所、葛兰素史克、诺华公司。韦格尔是一个股权持有者和顾问的基础医学。

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