长期寻求的普通婴儿白血病遗传模型描述

经过近二十年的不成功的尝试，芝加哥大学医学院和辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员创建了最常见形式的婴儿白血病的第一只小鼠模型。他们发现，发表于2016年11月14日的癌症细胞问题，可以加速新药治疗的发展和测试。

具有（4; 11）易位的Pro-B急性淋巴细胞白血病（ALL）负责约70％的婴儿和10％的儿童和成人急性淋巴细胞性白血病。新的小鼠模型复制了引起这种疾病的人类遗传缺陷，使其更容易研究。

这种亚型的白血病是由遗传融合t（4; 11），称为易位。这结合了两个单独基因的部分。这些基因之一，MLL（混合型白血病的简称）来自染色体11。来自染色体4的另一片段AF4（ALL融合基因的简称）。混合MLL-AF4基因导致白血病。

患有这种疾病的儿童和成人会产生大量功能障碍的血细胞，最终会挤出功能性细胞。MLL-AF4白血病具有令人沮丧的预后，是任何亚急性白血病中最差的。

芝加哥大学医学副教授迈克尔·蒂尔曼（Michael Thirman）说： “20多年来，科学家一再尝试并一直未能制造MLL-AF4 Pro-B急性淋巴细胞白血病模型。“即使我们了解基本的遗传缺陷，没有人能够创建一个模仿人类疾病的小鼠模型，这对于评估潜在的疗法至关重要。”

许多研究人员感到沮丧，他们将重点转移到对这种白血病的原因进行替代假设的测试中，或者重新调整了他们的实验室来研究这种疾病的不同方面。

他的团队，包括长期的同事罗杰罗博士，博士，开始在这个问题上“多年前”，他说，并坚持下去。他们很快发现了两个障碍。

第一个是科学家用来将引起白血病的基因插入小鼠细胞的逆转录病毒的问题。从白血病患者获得的该基因由与AF4的人类片段连接的MLL的人基因片段组成。

“我们很快就发现病毒不起作用，”Thirman解释说。“我们知道人类DNA的某些部分可以降低病毒滴度。所以我们从人造版的AF4切换到鼠标版本Af4，这是稍微不同的。这增加了病毒滴度30倍。“

这是有效的，但它导致了两个障碍。注射病毒转运MLL-Af4的小鼠发生白血病，但这是错误的。他们发展成急性髓细胞而不是急性淋巴细胞白血病。“尽管使用了淋巴条件，”研究作者写道：“没有观察到淋巴样白血病。”

接下来，他们与辛辛那提儿童医院医学中心的James Mulloy博士合作，研究生Shan Lin将融合的MLL-Af4基因插入来自志愿者捐赠者的脐带或外周血的人类CD34细胞。他们将这些细胞转移到具有允许人细胞生长的免疫系统的小鼠中。这一次，老鼠发展出Pro-B ALL，与人类发现的白血病相同。

“这个模型完美无缺，”蒂尔曼说。在22周内，所有的小鼠都发现与患者中观察到的完全相同的白血病类型。

作者写道：“MLL-Af4在人类细胞中的表达”概括了t（4:11）患者的免疫表型，融合染色质靶向，核复合物形成和基因表达特征等观察患者的B-ALL ALL。“它模仿人类在表型和分子上发现的疾病”。

Mulloy说：“使用小鼠与人类细胞发展的白血病类型的差异是显着的。“研究人员在选择用于模拟人类疾病的模型时，需要仔细考虑这些差异。现有证据表明，这些方法并不等同。

他们得出结论：“我们的MLL-Af4模型将是研究这种最不发达的MLL-融合白血病的有价值的工具。

但是，还有更多的工作要做。作者指出，“MLL融合病不是一个单一的遗传实体。“每个人都有自己的遗传和生物特征与特定的融合伙伴相关联。”这突出表明需要“更多的模型特定于每个融合。我们的MLL-Af4型号将是一个有价值的工具。“

美国国立卫生研究院，美国公共卫生服务机构，癌症免费儿童会，美国血液学会，杰罗姆·萨尔纪念基金会，白血病和淋巴瘤协会，FH帕斯基基金会，Bloodwise和Kay Kendall白血病基金会研究。

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