研究人员揭示了核心结合因子急性骨髓性白血病的基因组景观

从一个国际研究小组 在圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划（PCGP）已完成核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）基因组景观的详细地图。这项工作揭示了有助于CBF-AML多样性的突变景观的差异。研究结果今天在自然遗传学杂志上发表。

“我们开始理解使用整个外显子组和全基因组测序有助于CBF-AML发展的遗传变异，” Jeffery Klco，MD，Ph.D。，该助理员圣裘德部病理学和沿该研究的主要作者之一詹姆斯·R·唐宁，MD和警徽Zhang博士 ，德国乌尔姆大学的St. Jude和Lars Bullinger，MD，Ph.D.。“我们的目标是定义一个详细的突变景观，以更好地了解导致疾病的遗传变化。 

CBF-AML占儿科AML的约30％，成人病例的15％。研究人员对来自87名儿童和78名成人的样本进行测序，发现两组中都有类似的突变景观。在17例中，获得了全基因组序列。对其余148个样品进行全外显子组测序。

科学家已经知道一段时间，两个基因RUNX1和CBFB，可以受到染色体重排在AML中的影响。这些基因编码作为核心结合因子（CBF）复合物（正常血细胞发育所必需的转录复合物）的一部分的蛋白质。CBF-AML由损害CBF复合物活性的染色体重排引起。虽然CBF-AML患者具有称为骨髓原始细胞和成熟血细胞的严重短缺的异常细胞的大量积累，但是显然这些染色体重排不足以发展癌症。这促使科学家寻找可以与遗传重排一起引起白血病的其他突变。
“白血病需要一个或多个合作突变才能解决，”Klco说。“我们的分析表明这些合作突变的CBF-AML的遗传景观与涉及RUNX1的重排相比，涉及CBFB的重大差异。

研究人员确定了几个可能有助于作为合作突变的突变，包括CCND2的变化，CCND2是一种参与细胞周期的蛋白质的基因。还鉴定了新的复发性突变，包括DHX15的改变，其在修饰某些类型的RNA中起作用。

“缩短CCND2长度的突变聚集在蛋白质的一端，C末端，并导致细胞周期蛋白D2和细胞周期激活的稳定，” 圣犹达计算生物系主任张先生说。“我们发现的许多突变干扰分子信号传导或表观遗传因子。

这可能有助于CBF-AML确定的其他基因包括ASXL2，ZBTB7A和MGA。“一些突变，如ASXL2，是表观遗传调节，修改染色质的局部状态。其他的，像ZBTB7A，看起来像肿瘤抑制基因，“Klco说。   
合作作者Li Ding，博士，McDonnell基因组研究所助理主任，华盛顿大学医学院肿瘤学系计算生物学主任圣路易斯指出：“我们继续发现基因改变和突变支持不同类型的反洗钱。这说明了这种严格类型的遗传分析在定义基因组景观和学习特定基因和突变如何促进疾病方面的价值。

CBF-AML患者预后较好。然而，该疾病在一些患者中复发。“在某些情况下，我们还能够在诊断和复发时观察CBF-AML中的突变类型，以了解疾病随时间的变化，我们希望在此工作的基础上向前发展，”Klco说。

圣犹达总裁兼首席执行官唐宁说：“这项研究强调了儿科癌症基因组计划如何继续产生新的见解，引起疾病如AML的遗传改变和合作突变。“结果表明，许多新的组件可能在CBF-AML中具有功能性作用，并且还突出了对于具有复发风险的患者至关重要的基因。

虽然研究结果表明这些新组件在疾病中发挥作用，下一步是确认其在这种类型的白血病的精确功能。进一步的研究已经进行，以充分评估不同基因的贡献以及新识别的遗传改变在CBF-AML中的作用。

（注：转载时请注明复诊网）