就像揭露一个犯罪老大他的权威已经被发现了圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一个隐藏的驱动因素, 它影响了对抗癌症和感染的 T 细胞的生产。这项研究今天发表在《自然》杂志上。.

隐藏的驱动因素是激酶 (酶) Mst1 和 Mst2. 研究人员发现, Mst1 和 Mst2 协同工作, 调节不同树突状细胞类型 (子集) 的功能。树突状细胞是自适应免疫系统的关键调节器, 包括 T 细胞, 是肿瘤免疫治疗的核心。

"树突状细胞对激活自适应免疫应答至关重要, 包括启动抗肿瘤 T 细胞,"虹波博士说, "圣裘德免疫学系。但是, 对不同树突状细胞子集的不同功能的调节是很不清楚的。我们想改变这一点。

"这些发现为癌症或免疫失调的新治疗策略提供了线索, 通过调节树突状细胞的活性来形成免疫应答," Chi 说, 他是与济阳渝博士研究的合著者,助理成员圣裘德计算生物学系。市兴荣博士是太极实验室的博士后研究员, 是第一位作者。

 Study authors Xingrong Du, Hongbo Chi and Jiyang Yu
在本研究中, 作者采用了跨学科的方法, 将系统生物学与免疫学专业知识结合起来。(研究作者市兴荣杜、虹波和济阳渝)。

采用系统方法
数据驱动、系统生物算法称为 NetBID 在研究中起到了关键作用。Yu 和他的同事开发了 NetBID, 简称为基于数据驱动的网络贝叶斯推理的驱动程序。

Yu 和他的团队整合了来自 Chi 实验室和其他来源的基因表达、整个蛋白质组学和磷酸化蛋白质组数据, 以逆向工程小鼠树突状细胞的生物网络。研究人员使用 NetBID 分析不同树突状细胞亚型的网络差异。令他们吃惊的是, Mst1/2 和河马信号通路成为树突状细胞功能和 T 细胞反应的关键调节器。

"河马通路是已知的调节器官大小的动物, 而不是免疫功能的树突状细胞," Chi 说。Yu 把 Mst1/2 比作一个犯罪老大, 他的角色隐藏在几层下属的后面。"一个数据驱动的系统方法给了我们一个方法来找到隐藏的驱动程序的基础上的差异功能的树突状细胞子集," Yu 说。

多学科协作是研究的基础, Chi 补充说。

新陈代谢和信号传递
本研究的重点是树突状细胞亚群, 对免疫系统有明显的影响。一种 CD8α+ 树突状细胞, 主要生产 CD8 T 细胞, 以对抗肿瘤和感染。另外, CD8α树突状细胞, 素数产生不同的 T 细胞亚型。

研究人员比较了不同树突状细胞的代谢活动, 发现 CD8α+ 树突状细胞比 CD8α树突状细胞更具新陈代谢活性。他们通过比较细胞的发电厂、线粒体的氧代谢来得出结论。调查人员还表明, 操纵代谢影响 CD8α+ 树突状细胞功能和 T 细胞启动。

"虽然新陈代谢在免疫应答中通常是重要的, 但这项研究定义, 我们第一次认为, 不仅是它在树突状细胞功能的重要, 但两个树突状细胞子集有明显的新陈代谢控制河马发出信号, "Chi 说。"此外, 我们还表明, 操作代谢直接影响树突状细胞子集的功能。

研究人员还表明, Mst1/2 在细胞因子信号传递中发挥了关键作用, 这对于启动 T 细胞和确保强健的免疫应答至关重要。细胞因子是调节免疫应答的小分泌分子。

调查人员发现, Mst1/2 不需要通过传统的信号通路, 而是采取了非常规的途径来处理主要 T 细胞。Mst1/2 使用 NF-nf-κb 信号通路而不是常规通路来触发细胞因子 interleukin-12 (IL-12) 的产生。IL-12 促进 CD8α+ 树突状细胞功能和素数 CD8 T 细胞反应。

"研究表明, Mst1/2 整合代谢活动和细胞因子信号, 选择性地驱动 CD8α+ 树突状细胞功能," Chi 说。

"NetBID 算法可用于为隐藏驱动程序挖掘其他数据集, 并探讨生物学问题。"该算法已被用来分析不同癌症亚型之间的网络差异, 或耐药和敏感的癌症患者, 以确定潜在的治疗目标和生物标志物。关键是数据驱动和特定于上下文的网络, "他说。

其他作者有荆文、雁王、同行 Karmaus、阿里礼 Khatamian、海盐潭、玉裕、崖人、清龙阮、Yogesh Dhungana、杰弗里尼尔和军民彭, 全部圣裘德.

该项研究的经费部分来自国家卫生研究院赠款 (AI105887、AI101407、CA176624、CA221290、NS064599、AG047928), 以及 ALSAC、筹款和提高认识组织

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