当染色体11q23 的危险缺陷扰乱了血细胞的基因规划时, 它会导致一种侵袭性和致命的血液癌称为急性髓系白血病 (AML)。辛辛那提儿童报告的科学家在20-40 的生存率和迫切需要更好的治疗的情况下, 在对捐赠的人类细胞和老鼠的前实验室试验中发现了一个潜在的治疗靶。
当科学家们将人类 AML 细胞的靶分子与其他已知的 aml 治疗结合在一起时, 癌症血细胞死亡, 并被再生的健康的白细胞所取代, 据首席调查官.礼顿第一作者萨拉. 梅耶, 博士, 是污秽实验室的前成员。
靶分子为 F 盒蛋白 S 相激酶相关蛋白 2 (Skp2)。Skp2 降解另一种叫做 p27Kip1 的蛋白质, 它对健康的血细胞的形成很重要。
在《 实验医学杂志》的网上发表, 该研究的结果还没有准备好用于临床应用。他们确实建议可能发展针对 AML 的有效靶向治疗。
"我们的工作提供了一个完整的机械研究的功能, 基因和分子程序驱动这种白血病, 它利用这些过程来确定可操作的治疗目标," 生物药物, 在癌症病理学项目主任说,辛辛那提儿童的。"我们仍有广泛的额外测试, 以进行反洗钱实验动物模型, 然后才知道这种方法是否会转化为病人护理。
危险对
11q23 的异常导致了侵袭性 AML--混合谱系白血病 (MLL) 基因和众多其他基因伴侣的有害基因的融合。在这项研究中, 调查人员对 MLL-AF9 进行了严密的分析, 其中包括 AF9 基因, 它是反洗钱的常客。
反洗钱是如此难以治疗的一个原因是, 它积极重新出现后, 最初的治疗, 这似乎首先是减少血液细胞的疾病。但是, 反洗钱是由所谓的白血病干细胞 (肝干细胞)-癌前血细胞加油, 等待在机翼上躲避治疗, 然后再发动全面复发的疾病。
研究人员报告说, 他们能够识别和禁用将肝干细胞转化为 AML 的基因和分子编程。但要做到这一点, 需要广泛的分子侦探工作。
患者细胞的线索
对患者捐献的 aml 细胞进行了广泛的生化分析, 为研究人员提供了 miR-196 分子信号通路在反洗钱中的靶点和功能的综合信息, 作者们说, 这在很大程度上是未知的。miR-196 microRNA 包括一个 microRNAs 家族, 帮助调节细胞核内的其他分子靶。这些其他目标取决于 microRNA 的细胞类型, 根据污秽。
研究人员将 microRNA miR-196 的模仿者插入 MLL-AF9 白血病细胞中, 将其纳入细胞机械。模拟是用来模仿自然 miRNA 分子的链 RNA 分子。研究人员随后裂解 (拆卸) 细胞进行分析, 确定了白血病细胞中 miR-196 的分子靶点。
在确定 miR-196 目标后, 研究人员在基因上筛选了小鼠 AML 细胞中的 miR-196 靶。实验结果表明, 某些 microRNA 靶点在肝干细胞的维持和传播中比其他目标更重要。
对这些细胞的额外测试包括对分子签名数据库 (一个共享的多机构研究资源) 的计算机辅助分析。这使得研究人员能够识别出在 MLL-AF9 白血病中大量出现的基因组。随后对细胞进行了额外的生化测试。测试显示, miR-196 直接靶向和抑制一种叫做 Cdkn1b/p27Kip1 (细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂) 的基因, 它控制着白血病干细胞中的分子规划, 使他们能够维持积极的 MLL-AF9 白血病。
他解释说, 正常的血干细胞 (造血干细胞) 无法承受广泛的细胞分裂。研究人员发现, 当 miR-196 靶向 Cdkn1b/p27Kip1 时, 它通过异常地将干细胞活性与白血病细胞的生长联系在一起加速 MLL-AF9 的进展。
杀死 MLL-AF9 AML 细胞
有数据表明 p27Kip1 蛋白水平的升高可能对 AML 患者有治疗作用, 研究人员调查了细胞中的相关分子通路, 也调节了 p27Kip1。这一途径产生了最终的治疗靶 Skp2, 降低 p27 蛋白, 降低其表达。
当科学家们使用一种叫做 SLZ P1041 的实验性小分子来抑制 Skp2 在不同的人类 AML 细胞线上时, 它会根据所使用的剂量杀死 AML。研究人员在他们的研究中写道, 这种方法 "代表了一种反洗钱疗法的新机会"。
研究人员还测试了 SLZ P1041 与其他分子抑制剂 (IBET-151, Palbociclib 和 MI-1) 的联合治疗, 以了解它们是否能对 AML 细胞系有协同治疗作用。临床前数据得出的最一致的协同作用是 SLZ P1041 和叶普斯镇与 MLL (叶普斯镇 MLL) 之间相互作用的抑制剂的结合。
这项研究的资金支持部分来自: 一位来自女性辅助的博士后奖学金, 来自外国战争退伍军人;CancerFree 的孩子, 辛辛那提大学训练补助金;国家环境健康科学研究所 (T32ES007250);由临床和翻译科学与训练中心 (辛辛那提大学) 提供的一个及时的核心赠款计划奖;美国白血病和淋巴瘤协会翻译研究奖;国立卫生研究院 (R01CA159845);澳大利亚再生医学研究所通过维多利亚州政府和澳大利亚政府提供的赠款。
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