前列腺癌, 众所周知的抗免疫治疗由于其免疫凉爽的性质, 触发两个途径, 以冷却免疫攻击后, 一个免疫治疗药物点燃免疫系统, 研究员在德克萨斯大学安德森癌症中心报告在自然医学.

根据他们的发现, 研究人员在3月对 IV. 期前列腺癌进行了临床试验, 结合两种药物, 分别针对免疫系统的刹车。检查点抑制剂在很大程度上没有单独对抗这种疾病。他们的结果也第一次牵连到人类肿瘤的第三个刹车称为 VISTA 可能抑制免疫反应。

"我们已经知道, 前列腺癌是免疫寒冷, 或安静, 很少渗透肿瘤或其周围的微环境的免疫细胞," 研究负责人Padmanee 夏尔马, 博士, 博士,泌尿生殖道教授医学肿瘤学和免疫学。

"我们的研究探讨了在局部晚期前列腺癌患者手术前, 将抗激素药物 Lupron 与两轮检查点抑制剂 ipilimumab 结合, 是否能增加免疫细胞浸润。

免疫检查点抑制剂治疗 t 细胞, 白细胞是免疫系统的靶向武器, 释放他们的攻击肿瘤通过阻断蛋白质的 T 细胞的表面, 关闭他们。Ipilimumab 阻止 CTLA4 在 T 细胞, 第一个已知的免疫检查点, 释放他们攻击。"未经治疗的前列腺癌主要是 T 细胞的沙漠," 合著者吉姆？艾利森博士,免疫学的主席。.

Ipilimumab 带来 T 细胞, 但激活 PD-L1
经手术切除的肿瘤的免疫分析显示, 活化 T 细胞对肿瘤的穿透程度很高。"但我们没有看到16例前列腺癌患者有任何完全的反应, 所以我们怀疑其他免疫抑制机制已经开始发挥作用," 夏尔马说。

肿瘤的基因组和免疫分析发现, 免疫抑制 PD-L1 和 VISTA 的水平增加。在肿瘤中发现的 T 细胞和其他免疫细胞也有升高的两种蛋白质。

PD-L1 连接到 t 细胞的免疫检查点 PD1, 激活 PD1 关闭 t 细胞。许多药物阻断 PD1 被批准的晚期黑色素瘤, 霍奇金淋巴瘤, 肺, 肾, 膀胱和头颈癌。PD1 抑制剂不工作的地方没有预先存在的 t 细胞穿透肿瘤。

"我们得出结论, 推动 T 细胞进入肿瘤将是第一步, 但下一步将是阻止 PD-L1 和 VISTA," 夏尔马说。

这些结果巩固了免疫治疗结合临床试验: ipilimumab 带 T 细胞进入肿瘤, 和 PD1 抑制剂 nivolumab 击败 PD-L1/PD1 反应如下。由夏尔马领导的这项试验将在全国九个中心招收90名患者。

六项治疗转移性抗去势前列腺癌的治疗方法可延长生存期, 但没有提供持久的反应。Nivolumab 在一项小型临床试验中未能提供任何反应。虽然 ipilimumab 在三期临床试验中未证明生存效益, 但一小部分患者有长期反应。

目标 VISTA
VISTA 已被证明, 以阻止免疫反应的小鼠模型的人类癌症。研究小组在实验室中证实, 一种能击倒 VISTA 的抗体释放了 T 细胞来攻击癌细胞。

VISTA 的抑制剂是在第一阶段的临床试验, 以衡量安全性和剂量, 但夏尔马指出, 该药物也可以结合在前列腺癌的临床试验, 在第一阶段完成后。

艾莉森说, 激活 VISTA 的配体尚未确定。研究小组的发现是首次报告的 VISTA 表达的 T 细胞在人类肿瘤。

无用的巨噬细胞
研究人员还发现, 所谓的 "大食者" 的白细胞--拉丁语--也受到 ipilimumab 治疗的影响。巨噬细胞吞噬和消化微生物, 部分细胞碎片, 肿瘤细胞和其他赔率和结束作为免疫应答的一部分。

他们也是两极。在他们的 M1 形式, 他们积极协助免疫反应。在 M2, 他们正在修复模式, 帮助免疫后恢复。M2 模式促进癌症的生长和生存。

夏尔马、艾利森和同事发现, ipilimumab 治疗后的巨噬细胞表达了大量的 PD-L1 和 VISTA, 并处于 M2 模式。

串联免疫监测
"这篇文章强调了研究免疫反应的重要性," 夏尔马说。"观察某一时刻的免疫反应并不能反映出发生了什么, 因为免疫系统是如此的动态。因此, 前列腺肿瘤的基线取样显示免疫浸润极小。你可以用 ipilimumab 改变它, 但是其他的变化变得非常重要。

她说: "通过治疗后或治疗后的活检来了解这些变化, 对于制定这些免疫调节药物的合理组合策略非常重要。

术前的临床试验, 也被称为机会试验的窗口, 允许研究人员从少数病人身上学到很多, 以指导更大的试验的设计。

在治疗前后进行的连续活检的免疫监测是 MD 安德森免疫治疗平台的中心部分, 由夏尔马和艾利森共同领导, 为100项临床试验提供免疫监测。该平台是 MD 安德森的登月计划的一部分, 以加快开发新的治疗, 预防和早期发现的基础上的科学进展。

病人反应
在 Lupron-ipilimumab 试验中, 17 名患者参加了试验, 16 例完成治疗和手术, 一人在手术前死于心脏并发症。六例患者有癌症进展, 10 人没有进展的证据至少3.5 年。16人在手术后3.5 年仍活着。

所有17人都经历了与免疫相关的不良事件, 八的人经历了最严重的3级或4个副作用, 包括结肠、胰腺或垂体的炎症以及肝脏中转氨酶升高的酶。所有的人都用皮质类固醇和其他免疫抑制药物治疗。

ipilimumab-nivolumab 组合用于其他癌症的临床试验, 最显著的转移性黑色素瘤。在937例随机试验中, 该组合提供了57.7% 的总体反应率, 超过了单个药物的反应速率和无进展生存期。而55% 的患者合并后经历了3级或4次与治疗有关的不良事件。前列腺联合试验有识别和治疗免疫相关不良事件的协议。

夏尔马是布里斯托尔-迈尔斯宝的无偿顾问, ipilimumab 和 nivolumab 并赞助临床试验。艾利森从布里斯托尔-迈尔斯那里获得了版税, 作为 ipilimumab 的发明者。

艾利森是中心主任和夏尔马联合主任的帕克癌症免疫治疗研究所在 MD 安德森。艾利森还在 MD 安德森的免疫学上担任维薇安·史密斯的杰出主席。

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