这是肿瘤基因组中缺失的, 而不是突变的, 它阻碍了转移性黑色素瘤的治疗与免疫检查点封锁药物, 研究员在德克萨斯大学安德森癌症中心报告科学翻译医学.

对56例患者治疗前、中、后进行的肿瘤活检全 exome 测序显示, 对免疫应答有影响的各种抑瘤基因的彻底丧失导致了 CTLA4 和 PD1 抑制剂的抗性治疗。

该小组的研究重点是为什么这些治疗能帮助20-30 的病人--有些完全的反应持续了数年--但不适合其他人。他们的发现表明, 分析基因组块的丢失可以提供一个新的预测指标。

"有没有一个琐碎或简单的 (基因组) 解释？这似乎没有一个, "共同资深作家安德鲁 Futreal, 博士,基因医学的教授和主席, MD 安德森的月亮射击计划的共同领导." 在突变之间没有明显的相关性癌症基因或其他基因和免疫应答在这些患者。

"然而, 有相当强的基因组复制损失相关的抵抗顺序检查点封锁, 也为单剂治疗," Futreal 说。博士候选人 Whijae 卢武铉, 合著的作者, Futreal 和共同资深作家珍妮弗 Wargo, 医学博士, 外科肿瘤学和基因组医学副教授, 和同事分析了基因组数据的非突变效应。

德克萨斯大学安德森分校的研究生卢武铉说: "我们发现, 与免疫检查点封锁有关, 以及降低免疫评分, 这是造成拷贝数损失的更高负担, 这是肿瘤微环境中免疫活化的一种措施。UTHealth 生物医学研究院。"我们还发现复制丢失的效果与肿瘤的突变负荷无关。

突变负载 + 复制损耗讲述一个故事

黑色素瘤具有更大数量的基因改变, 称为突变负荷, 提供了更多的目标, 免疫系统检测和更容易受到检查点封锁, 虽然这一措施不是决定性的单独。Wargo 说: "结合突变负载和复制数损失可以改善患者反应的预测。

当团队在另一组数据中对患者进行分层或低拷贝丢失或高或低突变负荷时, 他们发现11的26例高突变负荷和低拷贝损失的患者具有临床效益, 而只有4或26的低 mutat从治疗中获得的负荷和高拷贝损失受益。

在试验中, 患者首先接受了免疫检查点抑制剂 ipilimumab 的治疗, 这阻止了一种叫做 CTLA4 的刹车片, 它是免疫系统的专门战士, 释放了他们的攻击。

患者的黑色素瘤没有反应, 然后继续 anti-PD1 治疗 (nivolumab), 这阻碍了第二个检查站的 T 细胞。在可行的情况下, 在治疗前后进行分子分析, 以了解反应和抵抗。

为了更好地了解工作机制, 研究小组分析了肿瘤基因组在9例肿瘤活检中重复丢失的病例, 这些患者对任何一种药物都没有反应, 而且复制数丢失的负担很高。他们发现了6、10和11号染色体块的重复丢失, 其中有13个已知的肿瘤抑制基因。

对第二组患者的分析证实了这一发现, 在治疗后有临床疗效或长期生存的患者中, 没有复发的肿瘤抑制损失。

Ipilimumab 有时在失败时获胜

研究人员还发现, ipilimumab 治疗即使失败, 也可能会使病人的免疫系统获得成功的 anti-PD1 治疗。

研究小组分析了 t 细胞受体区域的遗传变异, 这是 t 细胞的特征, 它可以识别、攻击和记忆在异常细胞或入侵微生物中发现的抗原靶。他们寻找 t 细胞 "克隆" 的证据, 这是活性 t 细胞反应的指示器。

在两种检查点类型治疗前八例患者中, 所有三的 anti-PD1 治疗都显示了抗 CTLA 治疗后 T 细胞活化的迹象。五个非应答者中只有一人有类似的 T 细胞克隆指标。

"这是证据, anti-CTLA4 在某些情况下, 超级 T 细胞的下一步, anti-PD1 免疫疗法。众所周知, 如果肿瘤中没有 t 细胞, anti-PD1 不会做任何事情, 也不会使 t 细胞进入肿瘤, "Futreal 说。

总的来说, 他们发现 T 细胞克隆预测对 PD1 封锁的反应, 而不是 CTLA-4 封锁。

Wargo 说: "发展一种预测反应的方法, 将进行综合分析, 考虑基因组的特征和途径, 了解病人何时开始治疗, 以及当他们开始接受治疗时会发生什么。"从预处理到治疗活动的变化也很重要."

阿波罗跟踪响应时间

科学翻译医学论文是第三组发现或发表在科学会议由小组, 由 Futreal 和 Wargo 带领, 也是黑色素瘤月亮射击™的共同的领导。

免疫监测分析表明, anti-PD1 治疗后肿瘤的免疫浸润是成功的有力预测因素。他们还提出证据表明, 病人肠道细菌的多样性和组成也会影响 anti-PD1 治疗的反应。

序列活检方法是自适应的面向患者的纵向学习的一个标志优化的™(阿波罗)平台的月球拍摄 Program™, 由 Futreal 共同领导, 系统收集样本和数据, 以了解肿瘤反应和抗性治疗的时间。

月球拍摄 Program™的目的是通过加速发展的治疗, 预防和早期发现的科学发现, 以减少癌症死亡。

Futreal 持有罗伯特 a. 韦尔奇杰出的大学化学在 MD 安德森。

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