德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员今天在《临床》杂志上说, 使用靶向疗法阻断抑制 T 细胞活性的蛋白质可以改善癌症治疗的免疫检查点抑制剂。调查。

研究小组显示, EZH2 在治疗后患者免疫 T 细胞中升高 ipilimumab, 这种药物通过阻断 T 细胞的 CTLA-4 活性来释放免疫应答, 白细胞作为自适应免疫的靶向勇士。系统。

"免疫检查点疗法已导致一些病人的临床反应, 但为了使更多的病人受益, 我们将需要合理设计的组合治疗," 高级作者Padmanee 夏尔马, 医学博士, 博士。泌尿生殖医学肿瘤学与免疫学教授.

"我们的研究表明, anti-CTLA-4 疗法可以导致 t 细胞 EZH2 表达的增加, 这可以减少 t 细胞的反应," 夏尔马说。

小鼠模型的临床前研究表明, 使用一种药物抑制 EZH2 和 ipilimumab 改善 T 细胞反应, 肿瘤排斥和延长存活率的联合治疗。安德森的研究人员已经将这些发现转化为临床, 并在今年春季进行了一期临床试验。

ipilimumab 治疗患者的第一条线索

该小组的研究开始于夏尔马实验室的观察, 并由第一作者桑格塔戈斯瓦米、医学博士、博士生博士进行的实验, 他正在研究 ipilimumab 临床试验的病人样本。夏尔马的团队, 通过 MD 安德森的免疫治疗平台, 检查了来自膀胱癌, 前列腺癌和黑色素瘤患者治疗前后的样本, 以分析免疫活动的变化。

戈斯瓦米发现, ipilimumab 治疗后患者 T 细胞 EZH2 水平升高, 前列腺癌进展与前列腺特异抗原水平的增高相关。

EZH2 是众所周知的工作 epigenetically, 抑制基因, 通过调节组蛋白蛋白, 以稳定表达转录因子的调控 T 细胞, 采取行动, 以制止免疫反应。

为了更好地了解 EZH2 海拔的后果, 戈斯瓦米、夏尔马和同事进行了一系列实验室实验。

它们是第一个表明 EZH2 抑制增强效应 t 细胞 (CD8+ 和 CD4+ t 细胞) 的功能。戈斯瓦米对四种不同的抑制剂进行了一系列的试验, 首次表明 CPI-1205 具有抑制 t 细胞分化为调控 t 细胞的最大效果。

后续实验表明, EZH2 抑制强迫调节 t 细胞失去抑制能力, 改变其表型为效应样 t 细胞。此外, 基因改变的小鼠对其调节 T 细胞缺乏 EZH2, 与控制小鼠的膀胱癌细胞系接种后相比, 有显著的肿瘤回归。他们还在肿瘤周围的 CD8-positive T 细胞水平升高

与 anti-CTLA-4 的连接

t 细胞被激活的 CD28, 一个共同刺激分子, 激发细胞一旦他们的 T 细胞受体已经连接到抗原靶。CD28 也打开了 CTLA-4, 一个免疫检查点。研究小组推测, 阻断 CTLA-4 与 ipilimumab 的结果是夸张的 CD28 信号, 增加 EZH2 在 T 细胞。

通过检查 ipilimumab 治疗前后膀胱、黑色素瘤和前列腺癌患者的 t 细胞, 研究小组发现, 治疗后的效应 t 细胞和调节 t 细胞的 EZH2 表达增加。前列腺癌患者中, T 细胞升高的 EZH2 与 PSA 测量的肿瘤进展相关。

联合阻止肿瘤生长

治疗与 ipilimumab 和 CPI-1205 组合导致肿瘤生长的主要减少, 显著增加存活率, 降低调节 T 细胞的百分比和增加肿瘤穿透效应细胞相比, 治疗与任何药物单独在两种类型的老鼠, 一个开发膀胱癌和一个与黑色素瘤。

治疗 EZH2 ipilimumab 的小鼠导致免疫系统完全排斥肿瘤。

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