科学家在圣裘德儿童研究医院发现了一种突变, 这将使流感病毒对一种有前途的新药产生抗药性。这些药物中最先进的目前处于晚期临床试验阶段, 并将是近20年来第一批新批准的流感疗法。确定和监测阻力对于了解其有效性至关重要。这些发现也提供了一些线索, 以合成新的化合物具有更高的屏障抗病毒。

尽管疫苗是可用的, 但流感感染每年仍会影响到千百万人。流感药物是一个重要的第二道防线, 但只有一个单一的类别可用。这种病毒可以发展对这些现有药物的抗药性, 称为神经氨酸酶抑制剂。最广为人知的是达菲和乐感清。

"在这项研究之前, 有有限的信息, 这个 [新的] 类药物的阻力模式, 说:" 相应的作者伊莲娜 Govorkova, 医学博士, 博士,圣裘德 传染病部。"这样的信息是至关重要的, 因为没有它, 临床医生不知道的分子标记 (s) 的抗药性, 因此监测阻力的试验是像搜索在一个黑暗的房间。

论文的共同第一作者是传染病系的杰里米琼斯和结构生物学系的贾南德拉。这项研究在今天发表在《科学》杂志 mBio上。它是通过 CEIRS 流感研究和监测中心进行的, 这是由国家卫生研究院 (NIAID) 资助的一个项目。

 Researchers talking around table
这项研究的重点是一种药物, 属于一种叫做限制性抑制剂的新类化合物, 它的目标是一种病毒酶, 流感病毒需要复制其遗传物质。

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"识别 I38T PA 替代品作为新一代流感病毒限制性抑制剂的抵抗标志物."

mBio。在线发布: 2018年4月24日

 
这项研究的重点是一种药物, 属于一种叫做限制性抑制剂的新类化合物, 它的目标是一种病毒酶, 流感病毒需要复制其遗传物质。这种药物被认为是有希望的, 因为病毒不能在没有这种酶活性的情况下复制。抑制剂药物堵塞限制性的功能, 就像把钥匙塞进锁里一样。

在这项研究中, 科学家们探讨了流感病毒是否会在接触到一种叫做 RO-7 的实验性限制性抑制剂时产生抗药性, 这种药物在高级临床试验中与其他类似。

研究人员将病毒感染细胞的培养物暴露给药物, 以诱发抗药性突变, 这种方法模拟了在抗病毒治疗过程中可能发生的疾病。他们发现了对 RO-7 的抵抗在5到10个段落以后出现了, 并且抵抗在药物的缺乏仍然坚持。

抗病病毒的遗传分析揭示了限制性酶编码的基因中的单一突变。这种突变巧妙地改变了酶的形状, 使这种药物不再适合于酶分子来使其失效。早期的证据表明, 这种突变具有临床意义, 因为进行临床试验的科学家在接受类似药物治疗的患者中观察到相同的突变。显著的是, 对 RO-7 的抗性的出现与病毒对目前的神经氨酸酶抑制剂的抗性有相似的时间过程。

从病人治疗的角度来看, 这种耐药性病毒似乎有点不太可能复制, 这可能意味着它会比敏感版本更容易引起疾病和传播。然而, 进一步的研究是必要的, 以确定是否是这样。

在关键实验中, 该小组的结构生物学家建立了抵抗突变如何扭曲病毒限制性分子, 使药物无法插入其目标。研究人员比较了附着于非耐药性或耐药性酶的药物的结构。这种详细的信息将有助于发展改进的药物形式, 这可能会阻碍病毒变异的能力, 使之耐药性。

"这并不奇怪, 病毒会变异, 以规避药物的能力绑定到它的网站," 琼斯说。"几乎所有的病毒都这样做。然而, 在限制性抑制剂广泛使用的情况下, 鉴定这种耐药性的标记使临床医生能够监测耐药性。对抗性突变的详细结构理解为药物设计者提供了在与限制性蛋白突变区相互作用时不依赖的药物的能力。

Govorkova 强调, 即使流感病毒能够进化抗药性的新药, 药物仍然是一个重要的治疗进展。例如, 新药只需要一个剂量就能有效, 与现有的抗病毒药物相比, 需要两次每日剂量五天。

"这类新药首次提供了多种药物治疗的潜力," 她说。"众所周知, 在像丙型肝炎和 HIV 这样的感染中, 联合疗法是高效的, 大大减少了抗药性病毒变种的出现。我们希望使用同样的流感策略。

其他作者是斯蒂芬怀特, d. 菲尔, 和理查德威比, 博士, 两个圣裘德.

这项工作得到部分支持, NIAID 合同 HHSN272201400006C 和 ALSAC, 筹款和提高认识组织圣裘德.

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