首先诊断儿童罕见癌症有“重要的预后，治疗意义”

长期以来，这种疾病的特点是中老年人群的中性粒细胞计数持续升高，脾肿大和预后不良。

然而，专家最近发现，并不是所有的疑似慢性中性粒细胞白血病（CNL）病例都符合这些严格的标准。

在“ 血液 ”杂志上发表的一篇文章中，专家首次记录了儿童CNL的突破性诊断。

患者 - 也是第一例确诊为生殖细胞CSF3R T618I突变的患者，11岁时接受了骨髓移植手术，并在1年以后保持无病状态。

“这个病例对成人和儿科血液学家应该特别感兴趣，因为它无视CNL是一种限于老年人的疾病的普遍观点，并且支持将CNL纳入儿童不明原因中性粒细胞增多症的鉴别诊断的建议那的突变分析CSF3R进行，” 贝琳达·阿瓦洛斯，MD，血液肿瘤学在卡罗来纳医疗体系，他的实验室作出诊断莱文癌症研究所的医生，科学家和副主任告诉HemOnc今天。

“ 在CNL成年患者中，ASXL1和SETBP1等其他基因突变与激活的CSF3R突变的频繁关联，以及CNL患儿在11年期间也有稳定疾病的其他基因缺乏突变，提供强有力的证据表明CNL进展需要额外的突变，类似于在慢性粒细胞白血病转化中观察到的继发性分子改变，“Avalos补充说。

HemOnc Today与美国北卡罗来纳州夏洛特Levine儿童医院的儿科血液学和肿瘤学医生Avalos和Daniel P. McMahon博士谈论了这种罕见的癌症，医学界应该寻找哪些症状和体征，以及这些患者有哪些治疗选择。
问：这种癌症有多少？

Avalos： CNL是一种罕见的疾病，属于骨髓增殖性肿瘤。报告文献中只有约200例。事实上，骨髓增殖性肿瘤直到1951年才被医学博士William Dameshe k所描述，然后CNL于2001年被WHO正式认可。
问：如何诊断儿科患者？

阿瓦洛斯：患者出生时白血球数量增加了4.9万，是正常人数的3.5倍，以嗜中性粒细胞为主。她在9个月时接受了骨髓检查，并有一个超微细胞的骨髓，但没有其他的东西。爆炸没有增加，也没有细胞遗传学异常。她保持健康，没有白细胞粘连缺陷或慢性感染或炎症。4岁时发现脾脏肿大。监测她的计数，她的白细胞计数保持在正常的2.5倍和3.5倍之间。病人的小儿血液科医生麦克马洪博士非常精明，知道她一定有什么问题，即使这个时候他已经把所有的知识都给她了。他联系了我的实验室，并与他合作，我们决定使用新一代测序技术检测血细胞的基因组DNA以及脸颊拭子的细胞。整个对CSF3R基因进行测序，并在CSF3R基因中鉴定出激活的T618I突变。突变报告于2013年首次报道，并与CNL有关。基于所有这些，我们诊断了CNL的儿科患者。

问：病人现在过得如何？

麦克马洪：她在一年多以前接受了异基因造血干细胞移植手术。她的兄弟是移植的完美搭档; 他没有CSF3R基因，白细胞计数正常。虽然此时患者不再有CNL，但她在移植物抗宿主病方面有一些并发症。
问：临床社区的成员应该在体征和症状方面寻找什么，以便他们能够准确 地诊断这种癌症类型？

阿瓦洛斯：从成人血液学家的角度来讲，我认为是什么让这个儿科病例非常不寻常的是，这是第一个被诊断为CNL的儿童。CNL发病的中位年龄是66岁; 因此，成人血液学家更合拍考虑这个作为一个老年人持续性中性粒细胞和病因不明的脾肿大一个潜在的诊断，对他们已经排除了慢性粒细胞白血病，或通过对分子分析另一个骨髓增殖性疾病的诊断BCR- ABL或JAK2，MPL或CALR中的突变。临床医师应该对CSF3R进行突变分析基因。这些相同的分子研究都在这个小儿患者中进行，没有发现基因突变。这里的强烈信息是临床社区成员应该考虑对CSF3R基因进行突变分析，无论是儿童还是成人，如果他们出现不明原因的中性粒细胞增多，脾肿大和没有其他分子异常的描述。
麦克马洪：从儿科医生的角度来看，婴儿嗜中性粒细胞数量异常高的嗜中性粒细胞紊乱最常伴有严重感染，但是，这个病人没有感染。我们已经测试过，这是消极的。这从来没有描述过一个孩子，我认为与另一个小儿病人跑这个可能性会很低。不过，我认为小儿血液科医生需要记住，如果一个孩子有不明原因的嗜中性粒细胞增多，那么CSF3R产生嗜中性粒细胞的基因。如果对不明原因的中性粒细胞持续超过3个月，个体有脾大，白细胞计数，外周血或骨髓中没有明显的不成熟，则应明确考虑对CSF3R基因进行突变分析。
问：这些患者有什么治疗选择？

阿瓦洛斯：从成人的角度来看，确实没有什么标准的照顾。最常用的药物是羟基脲，它有助于控制血量，缩小脾脏，但不能治愈。另一种已经使用的药物是α干扰素。有一个正在进行的临床阶段2试验检查Jak抑制剂ruxolitinib（Jakafi，Incyte）在其控制计数和症状的能力方面的功效。最后，异基因造血干细胞移植是唯一的治愈选择，但很少使用。据我所知，目前还没有关于在现代分子诊断领域进行移植的患者的报告，我们对CNL有明确的诊断。这名儿科患者是首次报告接受了异基因造血干细胞移植，并且在1年以后没有疾病迹象。

麦克马洪：我开始用羟基脲治疗儿科患者。我知道她有一个HLA相同的兄弟姐妹，我开始治疗。她的反应非常好，白血球正常化，脾肿大部分完全消失。关于儿童治疗的资料并不多。
问：什么是典型的结果？

Avalos： CNL患者通常是年龄较大的患者，预后很差，中位生存期不到2年。CSF3R突变与CNL 的强烈关联使临床医生首次更好地确定CNL的自然史。虽然HSCT是治愈性的，但由于其他合并症，老年患者往往不适合移植。然而，减少强度调节和更好的支持治疗导致接受异基因造血干细胞移植的其他血液疾病的老年患者的非移植死亡率可以接受。只有时间会告诉CNL的患者。

问：你还有什么要提的吗？

Avalos：是什么使得儿科病例变得如此独特，这是有史以来第一例有生殖细胞T6I8I CSF3R突变和第一个患有CNL的儿童的报告。我们在这名患者的研究结果以及2009年研究中发现的患者Plo及其同事在“实验医学杂志”（Journal of Experimental Medicine）中发现，其中12名患有先天性中性粒细胞增多的3代家系的16名成员具有不同的活化CSF3R生殖系突变，其中6名受影响的家庭成员年龄在20岁以下 - 将支持儿童CNL作为遗传疾病的发生。我们的发现以及她的发现强调了查看生殖细胞组织的重要性，看看是否有人有生殖细胞突变导致CNL。此外，我们的发现指出了将CNL作为儿童潜在诊断的重要性。临床医师必须对任何CNL患者进行连续分子研究，试图确定突变的年代，以帮助更好地辨别患者可能处于哪个阶段，保持预后信息以及用于治疗患者的最佳药物。我们的研究结果具有重要的预后和治疗意义。

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