研究人员发现ALS背后的基本病理

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通讯作者J. Paul Taylor博士，圣犹达细胞与分子生物学系主任兼霍华德休斯医学研究所研究员

由圣犹达儿童研究医院和梅奥诊所的科学家领导的一个研究小组已经确定了一种基本的生物学机制，可以杀死肌萎缩侧索硬化（ALS）中的神经元，以及某些ALS患者发现的相关遗传疾病 - 额颞叶痴呆（FTD）。ALS俗称Lou Gehrig病。

研究人员由J. Paul Taylor，医学博士领导。，该主席圣裘德细胞和分子生物学系和霍华德·休斯医学研究所的研究员; 和佛罗里达杰克逊维尔梅奥诊所的Rosa Rademakers博士。这一发现今天出现在“ 神经元 ”杂志上。

研究人员发现了TIA1蛋白中罕见的突变，这种突变参与了细胞内相分离的过程。

相分离是蛋白质聚集成有序细胞功能所必需的有组织的集合体（称为无膜细胞器）的机制。研究人员发现，ALS / FTD突变产生了一种名为TIA1的异常蛋白，这种蛋白是这种细胞器的一个组成部分。因此，在ALS中，蛋白质积累并杀死控制肌肉的神经元。在FTD中，积累杀死了大脑中的神经元。研究人员指出，相分离异常也可能是阿尔茨海默病的基础。

目前对ALS / FTD没有有效的治疗。然而，研究人员认为，他们的发现为开发治疗方法提供了一个有希望的途径，以恢复神经细胞的目的已经结束时拆解细胞器的能力。

当科学家分析受ALS / FTD影响的家族的基因组时，TIA1突变被发现。追踪突变对TIA1结构的影响，研究人员发现，它改变了蛋白质高度移动的“尾巴”的性质。这个尾部区域支配蛋白质与其他TIA1蛋白质聚合的能力。泰勒和他的同事们先前将这种称为朊病毒样结构域的非结构蛋白质区域确定为细胞组装的构建单元，并将其作为致病突变的热点。
在进一步的研究中，研究人员发现TIA1突变频繁发生在ALS患者身上。科学家还发现携带这种突变的人有这种疾病。研究人员分析了ALS突变患者的脑组织，发现含有TIA1的细胞器在神经元中被称为应激颗粒。当细胞经受热，化学暴露和老化等应力时，形成这种颗粒。为了生存，细胞在颗粒遗传物质中隔离，编码对于生存关键过程不必要的细胞蛋白质。
颗粒还含有称为TDP-43的蛋白质，这是另一种应激颗粒的构建块，其异常引起ALS。在试管研究和细胞实验中，研究人员发现TIA1突变导致蛋白质变得更“粘性”，延缓了应激颗粒的正常解体，从而诱发TDP-43。

泰勒说：“这篇论文提供了第一个”吸烟枪“，显示致病突变改变了蛋白质的相变行为。“相变行为的改变改变了细胞的生物学特性。”

更广泛地说，他说：“这些发现是一个新兴的主题的一部分，有一整套疾病，包括ALS，以及某些形式的痴呆和肌病，这些疾病是由这些结构的行为干扰造成的， “。

泰勒说，研究结果为ALS / FTD首次有效治疗提供了一个非常有前途的途径。目前只有微量有效的药物试图改善已经受损的神经元的功能。然而，这些新发现提示，通过恢复ALS / FTD突变患者细胞中相分离的健康平衡，可以预防神经元损伤。

泰勒说：“我们知道这些材料属性处于严格的管理之下，所以也许我们不必针对致病突变本身。“也许我们可以通过瞄准细胞中大量的调控分子来恢复平衡。在实验室测试中已经有了一些治疗方法，试图做到这一点。“

在进一步的研究中，泰勒和他的同事们将试图理解相变的基本过程。他们还将映射压力颗粒的监管机制，寻求潜在的治疗目标。他还指出，相变的相同基本病理也可能是其他神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏病）的基础，他正在帮助研究人员使用与ALS / FTD相同的研究方法来治疗阿尔茨海默病。