圣裘德公司推出强大的资源，以推进儿科实体肿瘤的治疗

医学博士Elizabeth Stewart博士，圣犹达肿瘤部助理Sara Federico医学博士，发育神经生物学系主任Michael Dyer博士。 

为了改善一些最致命的儿童癌症患者的治疗效果，圣裘德儿童研究医院的科学家们创造了世界上最大的儿科实体肿瘤样本，药物敏感性数据和相关信息，并且在向全球科学界负责。

圣犹大和霍华德休斯医学研究所合作创建了这个被称为“ 儿童实体肿瘤网络”的资源。这项工作今天在科学杂志“ 自然 ”（Nature）上发表在网上。

相关作者Michael Dyer博士说：“复发性实体瘤儿童的生存率在20多年中并没有显着改善，并且保持在30％以下。，该主席圣裘德系发育神经生物学和霍华德·休斯医学研究所的研究员。“通过促进科学合作，利用全球研究人员的努力促进对小儿实体瘤的理解和最终治疗，这项研究将改变这种状况。

该项目已经帮助识别患有肌肉肿瘤横纹肌肉瘤的儿童作为最可能受益于包含实验药物AZD1775的联合化疗的儿科实体肿瘤患者。规划已经开始将这一发现纳入针对某些高危小儿实体肿瘤患者的联合治疗正在进行的国家临床试验中。

小儿实体瘤很少见，组织样本和其他资源也是很少见的，这是提高他们理解和治疗的必要条件。骨骼，肌肉，肾脏，眼睛和除脑外的其他器官的实体瘤约占儿童癌症的百分之三十。虽然这些小儿实体肿瘤的总体治愈率为75％，但大约30％的肿瘤复发患者的长期生存率要低得多。

儿童实体肿瘤网络的建立是为了分享患者的肿瘤样本和其他科学资源。戴尔和他的同事们通过学习在小鼠的同一个器官中培养人类肿瘤来发展。该网络现在包括来自超过67种不同的患者肿瘤的样品，代表12种类型的小儿实体瘤。与肿瘤样品一起，还可获得关于肿瘤的药物敏感性，药代动力学和分子构成的信息。访问数据不需要承诺与圣裘德科学家合作。

这个染色的图像代表一个视网膜母细胞瘤样本，很像研究人员和医生可以从童年固体肿瘤网络请求。图像的顶部是视网膜，其次是异种移植的视网膜母细胞瘤细胞。

该网络为小儿实体肿瘤研究显着扩大了科学资源。例如，通过儿童实体肿瘤网络，研究骨癌骨肉瘤的研究人员另外有20个患者肿瘤样本可用于研究，以补充目前广泛用于研究肿瘤的五种骨肉瘤细胞系。对于眼部肿瘤视网膜母细胞瘤，可用资源从已经广泛用于研究的两种细胞系增加至另外的18种视网膜母细胞瘤肿瘤样品。

戴尔说：“当圣犹达华盛顿大学儿科癌症基因组计划开始对儿科癌症患者的完整肿瘤和正常基因组进行测序时，我们意识到我们需要更好的模型来充分利用这些发现。” 2010年开始的基因组计划对800多名儿童和青少年的基因组进行了测序，这些儿童和青少年的一些知之甚少，而且最难治疗的癌症。

在患者和家长的同意下，研究人员开发了一种系统，用于在小鼠的同一器官中生长St. Jude患者肿瘤。这种肿瘤被称为原位患者来源的异种移植物。标准的方法是在小鼠侧面培养患者肿瘤。

“在诊断，复发和尸体解剖时收集肿瘤样本。许多来自复发性疾病患者，这是重要的，因为以前我们有几个小儿实体瘤复发模型，“戴尔说。

在头五年，来自168 St. Jude患者的活组织检查和手术标本的肿瘤样本产生了67个小儿实体瘤，分别代表神经母细胞瘤，骨肉瘤，肾母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤和其他不太常见的肿瘤。病人身份被删除。

将原始患者肿瘤与原位异种移植物进行比较的综合分析显示，许多原位患者来源的异种移植物即使在连续几代小鼠中生长后仍保留其“分子指纹”。这表明肿瘤在小鼠的相同微环境中生长时保持其分子特性，并为跟踪肿瘤发展和药物敏感性提供更准确的模型。

与全基因组和全外显子组测序和基因表达谱分析一起，分析包括对儿科实体瘤原位异种移植物的基因组或克隆复杂性的最详细的检查。实体瘤包括称为具有不同突变的克隆的癌细胞子集。了解和解决克隆多样性是获得更好的治愈率的关键，因为杀死肿瘤中的所有克隆的失败为一个克隆的细胞打开门而繁殖并引发致命的复发。

研究人员还展示了原位异种移植物加快药物发现和推进多药化疗的潜力。科学家开发了一种新的方法，使用原位异种移植来提高药物筛选的灵敏度，以帮助确定最有希望的化合物进入临床试验。包括药物敏感性，代谢和相关信息在内的超过50万个数据点的结果已经被全球生物医学研究界所接受，被认为是世界上唯一可以自由搜索儿童癌症的数据库。

药物敏感性筛查有助于研究人员将横纹肌肉瘤鉴定为对AZD1775特别敏感，AZD1775是参与细胞分裂并在各种实体瘤中高水平表达的酶WEE1的抑制剂。研究人员使用高风险横纹肌肉瘤的原位异种移植来显示，当AZD1775与化疗药物伊立替康和长春新碱（目前用于治疗横纹肌肉瘤）联合使用时，肿瘤有反应。

戴尔说：“这项研究表明原位患者来源的异种移植物可以作为连接基础研究和转化研究以改善患者预后的桥梁。“它是开发，鉴定和使用病人衍生肿瘤的黄金标准。”

努力继续开发另外的原位患者衍生的异种移植物。儿童实体瘤网络现在包括近100个儿科实体瘤。科学家计划扩大努力，包括诱导多能干细胞从遗传倾向于发展癌症的儿童。这些细胞已被重新编程为干细胞，它们有可能成为体内任何细胞类型。

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