抗疟药增加了高风险白血病细胞对靶向治疗的敏感性

第一作者Amit Budhraja博士和高级作者Joseph Opferman博士确定，抗疟疾药物（DHA）通过抑制蛋白质（MCL-1）的产生来促进多种生物的存活包括癌细胞在内的细胞。

 圣裘德儿童研究医院的科学家们已经有证据表明，抗疟疾药物可以使一种高风险的急性淋巴细胞白血病（ALL）亚型敏感地用于有前途的靶向药物的治疗，从而提高了对更有效治疗的希望。这个研究结果本周刊登在“ 临床癌症研究 ”期刊上。

该研究集中在ALL亚型BCR-ABL阳性ALL，也被称为费城染色体阳性ALL。BCR-ABL + ALL已经被证明对已经彻底改变了其他白血病治疗的靶向治疗具有抗性。

在这项研究中，研究人员不仅显示广泛使用的抗疟药双氢青蒿素（即DHA）能够使BCR-ABL阳性的ALL对研究药物ABT-263敏感，并以此作为Navitoclax销售。

研究者报道，联合治疗对小鼠和人BCR-ABL +白血病细胞死亡具有协同作用，并延长了亚型小鼠的生命。与单独的ABT-263治疗相比，联合治疗的小鼠中也没有ABT-263耐药性的证据。

“存活率为儿童和成人白血病这仍然落后，突出了新疗法的迫切需要，说：” 约瑟夫Opferman，博士，公会会员圣裘德 细胞与分子生物学系，谁领导的研究。“我们的研究结果表明，结合DHA和ABT-263可显着改善治疗反应。”

科学家们确定，DHA通过抑制促进各种正常和癌细胞存活的蛋白质的产生而起作用。蛋白质MCL-1在很多癌症中升高，并且帮助恶性细胞抵抗一类称为BH3-模拟物的新药物，其通过经由程序性细胞死亡触发程序性细胞死亡而起作用。

Opferman说：“MCL-1被广泛认为是许多正常细胞类型和癌症的重要生存分子。“MCL-1抑制剂正在开发中，但目前没有一种可用于治疗患者。而且因为MCL-1对许多正常细胞类型的正常功能是必不可少的，所以人们担心潜在的毒性。我们试图找出现在可用的药物来增强BCR-ABL阳性ALL的治疗。“

BCR-ABL + ALL占儿科ALL的约5％，成人约占ALL的40％。圣裘德 ALL患者的总体生存率为94％，而BCR-ABL + ALL患儿的五年存活率约为70％，成人约为50％。治愈的途径包括强化疗和血液干细胞移植。

ABT-263属于被称为BH3-模拟物的靶向治疗家族。这些药物旨在抑制BCL-2; BCL-XL; 和相关的蛋白质，如MCL-1，通过阻断程序性细胞死亡通过细胞凋亡促进癌细胞存活。但ABT-263和其他BH3模拟物不抑制MCL-1。

为了使BCR-ABL + ALL对ABT-263和相关化合物敏感，寻找药物使得Opferman和他的同事们到DHA。该药物被广泛用于治疗疟疾，St.Jude药物筛选显示DHA从小鼠中杀死BCR-ABL + ALL细胞。

在实验室工作的研究人员在这项研究中展示了DHA如何诱导一种称为CHOP的蛋白质的表达，这种蛋白质是细胞内质网应激途径的关键调节因子。CHOP表达引发小鼠BCR-ABL + ALL细胞的应激通路，导致MCL-1的抑制。第一作者，Opferman实验室博士后Amit Budhraja博士说：“MCL-1半衰期短，所以如果蛋白质的翻译受到抑制，细胞的MCL-1库就会迅速耗尽。

现在研究人员正在研究人类BCR-ABL +白血病细胞以及其他癌症的机制。Opferman说：“确定这一机制将使我们能够详细研究其他方面的路径，从而为抗癌药物的开发作准备。”

（注：转载时请注明复诊网）