研究人员在致命的白血病中发现了一个致命弱点

(左起)John Schuetz博士和第一作者Aaron Pitre博士筛选了数千种化合物来鉴定那些可能干扰ABCC4-MPP1连接的化合物。这种干扰导致细胞对AML治疗中使用的药物更加敏感。 

研究人员已经发现,急性骨髓性白血病中两种蛋白之间的联系使得癌细胞能够抵抗化学疗法,并显示破坏联系可能使细胞容易受到治疗。圣犹达儿童研究医院的科学家领导了这项研究,可能导致药物增强AML,结肠癌和乳腺癌患者的化疗以及脑肿瘤的髓母细胞瘤。

治疗AML的新方法至关重要,因为成人和患有此类白血病的儿童的总体五年存活率约为27%。  约翰·舒兹(John Schuetz)博士 ,圣犹达 医药科学部门的成员领导了今天在科学杂志“ 自然通讯 ”(Nature Communications)上发表的研究成果。

研究人员根据其他科学家的研究成果展开了实验,发现在AML侵袭性病例中,称为ABCC4的蛋白质大大增加。Schuetz和他的同事们寻找可能与ABCC4相互作用并使其功能的其他蛋白质。他们对数百种候选蛋白的筛选产生了一种MPP1,其在AML中也大大增加。

研究人员证明这两种蛋白质是相互关联的,这种连接使得细胞呈现出高度增殖的白血病细胞的特征。这些实验涉及基因改变血液形成的血液祖细胞具有高MPP1和ABCC4水平。细胞在培养基中生长,然后转移或再接种到新的培养皿中以观察细胞是否会继续生长。这种自我更新是白血病细胞的标志。研究人员发现,系列再生长取决于ABCC4和MPP1水平高的细胞。

Schuetz说:“通常情况下,如果你服用正常的祖细胞,你可以重做一次,也许两次。“但我们非常惊讶的是,过度表达MPP1(类似于你在白血病中所看到的),使得这些祖细胞自我更新,一遍又一遍地重新植入,形成新的菌落。

实验还揭示了这两种蛋白质在细胞膜上起作用,在这些细胞膜中它们可以在消除化疗药物的癌细胞的机器中起作用。

 Schuetz说:“当我们破坏它们的相互作用时,ABCC4离开了膜,细胞变得更加敏感于用ABCC4泵送出细胞的AML药物。

通过筛选数千种化合物,研究人员确定了可能破坏ABCC4-MPP1连接的那些化合物。一种叫Antimycin-A,能逆转AML细胞系和AML患者细胞的耐药性。Antimycin-A毒性太强,不能用于化疗,但鉴定化合物应该有助于科学家寻找其他毒性较低的药物来破坏ABCC4-MPP1的相互作用。

研究结果也可以使临床医生识别ABCC4和MPP1高水平的AML患者。Schuetz说,这样的患者可能会受益于通过提高标准化疗的有效性来破坏ABCC4-MPP1的药物。他还指出,其他癌症包括乳腺癌,结肠癌和髓母细胞瘤都表现出高水平的ABCC4和MPP1。这些癌症的化学疗法也可以通过破坏ABCC4-MPP1的药物来增强。

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