第一作者Chang-Chih Wu博士和相应的作者Han-Goo Han博士,圣犹达发育神经生物学系助理成员。
圣犹达儿童研究医院的科学家们已经发现了一种有希望的精准药物靶点,可以阻断一种导致多种癌症的机制,其中约30%的脑瘤称为髓母细胞瘤。研究结果今天在网上发表在科学杂志Developmental细胞。
髓母细胞瘤发生在大脑后部的小脑中,每年在美国发生约400名儿童和青少年。这使得它成为最常见的恶性小儿脑肿瘤。成神经管细胞瘤在成人中较少见。在约30%的患者中,称为Sonic Hedgehog的信号传导途径被不恰当地接通并驱动细胞增殖。在胎儿发育期间,通路在大脑中通常是有活性的。
St. Jude的研究人员已经表明,正如制造商依靠供应商保持装配线运行一样,Sonic Hedgehog途径依赖于另一个途径mTORC1途径发挥作用。
研究人员报告说,抑制mTORC1破坏了Sonic Hedgehog信号通路,并显着延长了由Sonic Hedgehog信号传导驱动的成神经管细胞瘤小鼠的生命。研究人员用一种研究药物来抑制mTORC1。药物INK128正在进行临床试验,用于治疗另一种脑瘤,胶质母细胞瘤和其他实体瘤。
“相关作者Young-Goo Han博士说:”mTORC1在Hedgehog途径中的作用是出乎意料的,突出了mTORC1途径作为开发Sonic Hedgehog髓母细胞瘤亚型患者急需的精确药物的潜在重要分子靶点。,圣裘德 发育神经生物学系的助理成员。“结果也提高了希望联合靶向治疗改善结果和缓解治疗副作用。”
目前对成神经管细胞瘤的治疗包括手术,放疗和化疗,并且未能治愈20-30%的患者。治疗往往也会给幸存者带来终生的后果。阻断Smoothened(一种Hedgehog信号通路中的关键蛋白)的研究药物已经显示出治疗髓母细胞瘤的前景。但并不是所有的刺猬亚型的成神经管细胞瘤患者都对抑制剂有反应,而最终会对这种药物产生抗药性。
mTORC1是锚定MTOR途径的一个分支的酶复合物。像Sonic Hedgehog通路一样,MTOR通路有助于调节细胞生长和增殖。MTOR途径中的突变也与癌症有关,但该途径在Hedgehog信号传导中的作用尚不清楚。
Han和他的同事利用遗传学,生物化学和药理学工具发现,mTORC1是以前在Hedgehog信号通路中未被认识的步骤的一部分。mTORC1的缺失或抑制抑制小鼠脑中的Hedgehog信号传导,并且甚至在对临床用于治疗成神经管细胞瘤和基底细胞癌的Sonic Hedgehog抑制剂耐受的小鼠中抑制髓母细胞瘤生长。
研究人员证明,Hedgehog通路依赖于mTORC1来释放细胞机器来合成蛋白质,包括Smoothened蛋白,这是Hedgehog通路的关键组成部分。蛋白质合成被称为4EBP1的蛋白质抑制。mTORC1用磷酸盐分子标记(磷酸化)4EBP1。这释放了Smoothened的抑制和促进合成,在SHH成神经管细胞瘤的标志性未检测信号中起着举足轻重的作用。但是,Smoothened蛋白质合成或mTORC1在这个过程中的作用的重要性以前没有被认识到。
研究人员检查了人成神经管细胞瘤肿瘤样本,发现两个髓母细胞瘤亚型-SHH以及WNT成神经管细胞瘤亚型中磷酸化的4EBP1蛋白水平升高。这些和其他的结果表明,mTORC1可能以其他方式影响肿瘤的发展。
研究人员发现INK128通过mTORC1抑制髓母细胞瘤中4EBP1的磷酸化,这项研究的结果表明应阻断Smoothened的合成。用INK128处理的小鼠中Smoothened水平下降。另外一种蛋白GLI1的水平与Sonic Hedgehog信号相关。
用INK128抑制mTORC1甚至延长了对靶向Smoothened的研究药物耐药的小鼠的寿命。Han说:“这两种靶向治疗方法协同作用,使用不同的机制抑制Sonic Hedgehog途径。“这意味着联合治疗为像异基因刺猬信号驱动的成神经管细胞瘤这样的癌症提供了一个有前途的策略。”
第一作者,圣犹达的吴昌智博士。另外一些作者是圣犹达的所有人侯世瑞,布兰特·奥尔,郭台铭,雍哈恩,王仁仁,吉尔斯·罗宾逊,大卫·索莱奇和马丁·罗素。芬兰索邦大学范妮·罗斯; Charles Eberhart,巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院; 日本京都京都大学Makoto Taketo; 和英国剑桥研究所英国癌症研究所的Richard Gilbertson。
该研究部分由美国国立卫生研究院的国立癌症研究所的资助(CA021765)资助; 桑塔格基金会; 白厅基金会; 和圣犹达的筹款和意识组织ALSAC 。
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