贪婪的食客?大脑的免疫细胞可能是错误的

John Douglass博士通过落射荧光显微镜分析保存的脑组织中的小胶质细胞。他研究高脂饮食对大脑和暴饮暴食的影响。 毛里西奥·多尔夫曼

小鼠的一项研究表明,大脑中的免疫细胞会引发暴饮暴食和体重增加,以应对富含脂肪的饮食。该研究由加利福尼亚大学旧金山分校和西雅图UW医学院的科学家领导。他们的研究结果在网上发表在Cell Metabolism上。
阅读他们的  论文。“小胶质细胞炎症信号传导协调下丘脑对饮食过量的免疫反应,并介导肥胖的易感性。”
长期以来,被称为下丘脑的大脑区域内的神经元是肥胖治疗药物开发的目标。大脑底部的这个区域在饮食中起着至关重要的作用。
但是这项新研究表明,称为小胶质细胞的大脑固有免疫细胞也可能成为肥胖治疗的靶点。靶向小神经胶质细胞而不是神经细胞可以避免目前临床使用的肥胖药物的许多副作用。这些副作用可能包括恶心,头痛,头晕,紧张和失眠。

加州大学旧金山分校糖尿病中心医学助理教授Suneil Koliwad博士说:“小胶质细胞不是神经元,但它们占脑细胞的10%到15%。“他们代表了一个未开发的,完全新颖的方式来瞄准大脑,以潜在减轻肥胖及其健康后果。”

称为基底下丘脑的大脑区域包含调节食物摄取和能量消耗的关键神经元组。通常情况下,该地区试图将摄入的食物热量与人体对能量的需求相匹配,以保持健康的体重。以前的研究表明,膳食脂肪可以彻底摆脱这种平衡的行为。
在最新的研究中,研究人员给老鼠喂了四周富含脂肪的饮食,就像人们沉迷于油腻的快餐一样。高脂肪饮食导致小胶质细胞增殖并引发中底叶下部局部炎症。与吃健康低脂饮食的小鼠相比,喂食这种饮食的小鼠也吃更多的食物,燃烧更少的热量,并且获得更多的体重。
研究人员想要了解小胶质细胞增多是否是导致这些小鼠暴食和肥胖的原因,而不是体重增加的结果。加州大学旧金山分校的Koliwad研究小组通过给予Plexxikon公司(一家位于加利福尼亚州伯克利的生物技术公司)制造的实验药物PLX5622,减少了脂肪饮食小鼠的中底叶下丘脑的小胶质细胞数量。
研究人员发现,使用该药物治疗的小鼠比同样饮食的未经处理的小鼠减少了15%,并且重量减少了20%。与典型实验室食物喂养的小鼠相比,药物治疗并不显着影响正常实验室食物饮食小鼠的体重增加。
华盛顿大学医学院的团队由UW医学糖尿病研究所的医学副教授Joshua Thaler博士领导。他的小组基因改造小鼠,以防止小胶质细胞激活炎症反应。他们观察到,这些老鼠吃高脂肪饮食的体重减少了15%,体重减轻了40%。研究结果表明,小胶质细胞本身的炎症能力是导致动物暴食和体重增加的原因。

为了证实这一发现,加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种基因工程小鼠品系,其中一种药物可以用来激活小胶质细胞的炎症反应。他们发现,即使在喂养健康,低脂肪饮食的小鼠中,迫使下丘脑中的小胶质细胞诱导的炎症导致小鼠食用33%的食物,耗费12%的能量。与未处理的相同健康饮食的小鼠相比,这导致体重增加四倍(400%)。
“从这些实验中我们可以自信地说,小胶质细胞的炎症激活不仅是高脂肪饮食诱导肥胖所必需的,而且还足以驱动下丘脑改变其对能量平衡的调节,导致体重过度增加,“细胞代谢论文的共同资深作者Thaler说。
消除小胶质细胞是否可以阻止人体的增重也许很快就可以了。例如,Plexxikon生产的另一种药物PLX3977目前正在进行难治性白血病,实体瘤和罕见形式的关节炎的临床试验。它的作用机制与PLX522相同,即UCSF小组用于减少近期项目中小胶质细胞数量的实验药物。Koliwad说,可能可以看到PLX3977试验中的癌症患者是否会对体重产生有益影响。
研究人员还报告说,高脂饮食引发小胶质细胞积极从血液中招募额外的免疫系统细胞,渗透到mediobasal下丘脑。一旦到了那里,这些新兵就会变得和大脑自身的小胶质细胞相似。增加的部队增加了炎症反应及其对能量平衡的影响。因此,作者说,可能通过多种免疫学方法来控制暴食和体重增加。这些可以包括靶向真正的小胶质细胞以及针对血液中的细胞的努力,其具有进入下丘脑的能力并具有小神经胶质样功能。
研究人员计划进一步研究高脂肪食物的消耗如何导致小胶质细胞的激活,以及是否有办法干预阻断这些信号。
近年来的人类大脑成像研究发现,与瘦个体相比,肥胖者更容易在下丘脑中扩大胶质细胞群(更广泛的类小胶质细胞所属的脑细胞)。
神经退行性疾病,脑外伤,出血,感染和脑癌中常见这种称为胶质增生的现象。一些研究人员怀疑饮食过量可能会导致一种形式的脑损伤。
但Koliwad对于小胶质细胞为什么进化迅速引发高脂饮食增加食欲和体重增加有一个更积极的解释。丰富的食物在哺乳动物的进化历史中是很少有的。当它们可用时,动物停止狩猎或觅食并进行放牧将是有利的。
Koliwad说:“从进化的角度来看,小胶质对膳食脂肪的反应是有意义的。“脂肪是古代人类有机会消耗的最热量的卡路里形式。所以,当原始人类在长时间的斋戒后最终得到一顿饭时,小神经胶质细胞可能已经将这种食物的存在转化为那些会刺激最大食欲的神经元。
在目前这种情况下,这种改变可能是有害的。Koliwad说:“在我们的现代世界里,当人们不断摄入丰富的高脂肪食物时,慢性小胶质细胞激活可以产生更持久的神经回路刺激,进一步增加高脂肪食物的摄入量并形成恶性循环。
加州大学旧金山分校的博士后Martin Valdearcos博士和华盛顿大学医学院的John D. Douglass博士进行了大部分实验,这项研究由美国糖尿病协会,美国国立卫生研究院UCSF糖尿病家庭基金。

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