新颖的方法可以限制免疫治疗的常见并发症

通过将抗CTLA4（伊匹单抗）和抗PD-L1（阿唑珠单抗）等高度有效的癌症免疫治疗药物与结合肿瘤及其周围组织的肽相连接，芝加哥大学的一个研究小组发现了一种改善药物的影响，同时限制治疗相关的副作用。

在过去的五年里，这些被称为检查点抑制剂的药物已经彻底改变了对广泛癌症的治疗。他们可以克服阻碍患者免疫系统发现和去除肿瘤细胞的障碍。但是这些通过静脉滴注直接注入血液的药物往往会引发自身免疫反应。接受这种免疫疗法的三名患者中有两名患有3级或4级不良反应。三分之一的患者由于治疗相关的问题而停止治疗。

研究作者，芝加哥大学（University of Chicago）尤金·贝尔（Eugene Bell）组织工程教授Jeffrey Hubbell博士说：“我们希望找到更有针对性的方法来提供这些药物。如果我们可以将它们直接注射到肿瘤内或肿瘤周围，我们觉得我们可以减少系统性副作用，更重要的是，让它们留在那里，把药物集中在它应该去的地方。

Hubbell 博士及其同事在2017年11月8日的“ 科学转化医学”（Science Translational Medicine）杂志上指出，将药物直接注射到肿瘤部位会减少全身副作用，提高疗效。哈贝尔说：“我们并不是真的希望两者都会发生。“我们很惊讶地发现在疗效方面有如此显着的增长。”

提高这些药物的性能的关键是开发可以将抗癌药物锚定在肿瘤环境内部或附近的肽。

Hubbell说：“我们以前发现了一种特定的肽序列，可以与细胞外基质的许多成分结合。这导致了相关化合物的积极筛选，导致它们产生了源自胎盘生长因子-2（PlGF-2）的“超亲和”肽，其对细胞外基质蛋白具有特别高的亲和力。

然后，他们能够确定结合的PlGF-2的确切部分（区域123-144）。它链接到八个常见的细胞外基质蛋白。所以研究人员将PlGF-2 123-144   肽缀合到抗癌药物抗CTLA4和抗PD-L1上。

在小鼠中进行的测试显示两种缀合物-PGF -2 123-144抗CTLA4和PlGF-2 123-144抗-PD-L1-被束缚到注射位点。很少药物进入血液，三天内几乎检测不到。

测试结果表明将药物结合到肿瘤基质可以防止系统性副作用。八只16周龄非肥胖糖尿病小鼠中的八只在用标准检查点阻断药物处理后发生自身免疫性糖尿病，但是暴露于结合的PlGF-2检查点阻断药物的小鼠都没有发生糖尿病。

对小鼠的进一步测试显示修饰的药物 - 抗体模型减缓了植入肿瘤的生长并延长了存活。增加剂量进一步减缓了肿瘤生长，增加了进入肿瘤环境的杀死癌细胞的数量，并提高了附近肿瘤的抗肿瘤活性。

修改过的药物抑制了移植黑素瘤和乳腺癌小鼠的肿瘤生长和延长存活。它在16只小鼠中有11只根除了乳腺肿瘤，相比之下，在用标准的抗CTLA4和抗PD-L1治疗有反应的15只小鼠中只有5只小鼠。

用PlGF-2 123-144抗CTLA4和PlGF-2 123-144抗PD-L1 处理的9只小鼠中仅有一只在用乳腺肿瘤细胞再次激发后发生可触知的肿瘤，表明这些小鼠已经发育免疫记忆。

哈贝尔说：“我们认为我们已经制定了一个简单的方法来修改非常重要的免疫治疗药物，这些药物在一些病人中表现出色，但是在其他病人中完全不起作用。“我们发现我们可以提高疗效，至少在这个小鼠模型中。也许更重要的是，我们相信我们可以减少这些显着但有问题的药物的副作用，使需要他们的患者继续接受治疗。“

（注：转载时请注明复诊网）