识别的蛋白质驱动侵袭性白血病形式的起始和生长

由马萨诸塞州总医院（MGH）领导的一个小组调查人员已经确定了一种新的致癌途径，其中大部分是侵略性白血病病例，可能导致新的靶向治疗方法。在癌症发现网上发表的报告中，该小组介绍了发现一种称为TOX（胸腺细胞选择相关的高迁移率盒蛋白）的蛋白质，与其他致癌基因一致起动，以启动T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的发展， 。在95％的人类T-ALL病例中表达，TOX也是癌症生长和持续性所必需的。

“尽管前线化疗能够在T-ALL中诱导缓解，但在许多患者中，癌症在首次缓解后无法治疗或复发，”说MGH分子病理学部门和MGH癌症中心的David Langenau博士，  报告的资深作者。“令人遗憾的是，70％的儿童和90％以上的治疗抗性或复发性T-ALL的成年人终于屈服于其疾病。治疗抵抗仍然是最大的临床挑战，这使得确定促成癌症增长的共同机制成为主要的必要条件。

T-ALL具有几种分子亚型，其中许多是由常见致癌基因如MYC和NOTCH驱动的，但有证据表明癌症的起始可能是由DNA修复中的异常引起的。使用T-ALL的创新斑马鱼模型，MGH分子病理学部门的主要作者Riadh Lobbardi博士及其同事发现，TOX与已知的致癌基因途径协同工作，通过改变DNA修复将T细胞前体转化为白血病细胞，然后扩大转化细胞群体。

该团队的实验显示，TOX改变了DNA修复，并启动了斑马鱼T-ALL和小鼠细胞中的基因组不稳定性。在人T-ALL细胞中，TOX被显示抑制非同源末端连接（NHEJ）修复，修复双链DNA断裂所需的重要途径，当已知破坏时导致错误的DNA修复和基因组不稳定性。实际上，人T-ALL的所有测试样品都被发现表达TOX，其也被认为对培养的细胞和植入小鼠的肿瘤中的人T-ALL的增殖和存活是必需的。

Langenau解释道，TOX已知在几种类型的免疫细胞的发育和成熟中具有重要作用，但是在这项工作之前，它并未描述其在白血病起始和基因组不稳定中的作用。已知通过与DNA分子结合来调节基因的配置或表达的一组蛋白质之一，TOX是一组蛋白质，但是其在T-ALL中的机制 - 通过与DNA修复蛋白结合而不是直接与DNA结合来阻断NHEJ修复 - 是完全意外的。

“T-ALL中TOX的主要作用是引发DNA修复中的缺陷，导致遗传变化，从而将正常细胞转移到癌症中，”他说。“然后，TOX继续在白血病细胞中表达，并且是继续肿瘤生长所必需的。这意味着，如果我们今后能够成功靶向小分子的TOX，95％的肿瘤表达TOX的T-ALL患者将为这种侵袭性白血病提供新的治疗选择。“除了更好地了解TOX如何调控持续性T-ALL的生长，重要的是确定相关的TOX蛋白是否在其他类型的癌症中具有类似的致癌分子功能。

Langenau是哈佛医学院病理学副教授，MGH癌症中心和分子病理学系的研究学者。癌症发现论文的其他MGH合着者包括Marjorie Oettinger博士，MGH分子生物学博士，Wilhelm Haas博士和Raul Mostoslavsky博士，MGH癌症中心。研究支持包括美国癌症协会的资助，白血病研究基金会，MGH古德曼奖学金，MGH研究学者计划，Live Like Bella基金会，Alex's Lemonade Stand Foundation和美国国立卫生研究院。

马萨诸塞州总医院成立于1811年，是哈佛医学院原有和最大的教学医院。该  MGH研究所进行全国最大的医院研究项目，年度研究预算达8.5亿美元，主要艾滋病毒/艾滋病研究中心，心血管研究，癌症，计算与综合生物学，皮肤生物学，基因组学医学，医学影像学，神经变性疾病，再生医学，生殖生物学，系统生物学，光电医学和移植生物学。MGH在2015年自然指数榜单中列出了领先科学期刊出版的卫生保健机构，并获得了着名的2015年Foster G. McGaw社区服务卓越奖。2017年8月，MGH再次荣获“美国最佳医院美国新闻与世界报告”名单中的荣誉卷。

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