研究增加了证据肿瘤的遗传修补组织的缺陷驱动治疗对免疫治疗药物的反应

在扩大的三年临床试验中，86例结直肠癌和其他11种其他类型的癌症患者有所谓的“错配修复”遗传缺陷，约翰霍普金斯医学科学家及其彭博〜金梅尔癌症免疫治疗研究所发现，半数的患者对称为彭博拉珠单抗（Keytruda）的免疫治疗药物作出反应。研究人员在一份关于调查结果的报告中指出，美国食品和药物管理局批准对患者扩大使用彭博瑞珠单抗，研究人员还表示，他们发现免疫反应与其癌症中发现的突变密切相关。该报告在“ 科学 ”杂志的6月8日刊上在线发表。

“我们的研究结果可能会导致新的护理标准，包括错误修复缺陷测试，以帮助确定更多的一组患者，其他治疗失败，但可能受益于免疫治疗药物。” Dung Le，MD，肿瘤学家，约翰·霍普金斯彭博〜Kimmel研究所，领导临床试验。

不匹配修复（MMR）缺陷是系统的一部分，帮助细胞识别和纠正DNA复制过程中的错误。二十多年来，有缺陷的MMR基因与遗传和非遗传（或零星）结肠癌形式相关联，并用作诊断筛查和化疗治疗计划的生物标志物。

对于目前约翰霍普金斯大学的研究，由Le和Luis Diaz，MD最近由Johns Hopkins搬到纪念斯隆凯特林癌症中心进行设计和领导，共有86位成年男性和女性患有12种癌症类型，被招募到6名美国临床试验医院，包括约翰霍普金斯医院。所有测试对于错配修复缺陷都是阳性的，并且未能对至少一个先前的治疗作出反应。他们每两周静脉内接受彭博拉珠单抗长达两年。约翰霍普金斯生物统计学家王浩博士 ，使用所谓的“篮子设计”进行临床试验，将具有多种类型癌症的MMR缺陷型患者纳入单次试验。

在中位随访12.5个月后，成像扫描显示，86例患者中有46例（53％）肿瘤缩小了至少30％。46例肿瘤完全消失。

86例（77％）中有66例（77％）至少有一定程度的疾病控制，包括部分反应者，意思是其直径至少缩小了30％的癌症，完全反应，意味着肿瘤无放射学证据。这也包括肿瘤未生长但保持稳定的那些。治疗开始一年后，86例（76％）中有65例存活，86例（64％）中有55例存活2年。

被列为进行性疾病的20名患者（两名患有结肠癌，两名患有胰腺癌，另一名患有小肠癌）中有五名患者最初对彭博瑞珠单抗，但其癌症往往会在脑或骨等区域引起。另外用手术或放射治疗三只，并用彭博瑞珠单抗继续治疗。在数据截止时，所有五个人都活着。

其他器官如胰腺，壶腹，胆管癌，胃，子宫内膜，神经内分泌，前列腺，小肠和未知原发性反应的40例结直肠癌患者中有21例（52％）和46例癌症患者中有25例（54％）给药。

免疫治疗最常见的副作用包括疲劳，皮肤炎症，关节疼痛和甲状腺功能障碍。

在本报告的数据截断时，经过两年治疗后，18例患者接受治疗。11例患者免疫治疗中位数为8.3个月，没有患者出现癌症复发的证据。剩余的患者有一些残留的疾病，在两年内取消治疗（一些由于副作用），平均7.6个月后，这些患者都没有疾病进展的证据。

没有疾病进展和总体生存的中位生存期还没有达到。然而，科学家估计，一年和两年的无病生存率分别为64％和53％。没有免疫治疗，患有晚期治疗难治性癌症的患者可以预期不到六个月。

医学博士Drew Pardoll说：“我们仍然不明白为什么研究中只有一半的患者回答了一半，一半没有。” 约翰霍普金斯大亨彭·约翰梅尔研究所主任，以及该报告的合着者。“但是在检测MMR缺乏症时，我们基本上已经与免疫治疗药物结合了遗传生物标志物，以找到我们认为对这种日益广泛使用的药物更有可能作出反应的患者，我们认为这是精准免疫治疗未来的一个了不起的例子。”

他补充说：“希望其他免疫治疗药物可以与遗传因素保持一致，以进一步提高成功率。”

彭博拉珠单抗和其他免疫治疗药物每年可能花费10万美元或更多，从而促使需要确定可能对药物作出反应的患者。不匹配修复中的缺陷测试范围为$ 300 - $ 600。

研究人员还对20例患者进行了残余肿瘤的活组织检查。在12，他们没有发现癌细胞，只发炎细胞，纤维组织和粘液。与其他8例在活组织检查中残留癌细胞（2.9个月）相比，这些患者更有可能长时间地存活而不进展癌症（25.9个月）。然而，这两组之间的总体生存率并无差异。

使用基因测序和方法刺激T细胞，免疫学家由彭博〜金梅尔研究所的合着者凯利史密斯博士领导，跟踪肿瘤中的T细胞和循环血液，可以识别生物化学特征癌症突变。在三名患者中，他们发现免疫治疗后循环血液中的这些细胞迅速增加，一至两个月后，通常经CT扫描检测到肿瘤消退之前峰值。

这些MMR缺陷首先由Bert Vogelstein，MD和约翰霍普金斯大学的其他机构的科学家在1993年确定。这些突变使细胞修复DNA复制过程中的错误的能力，这引发了未经检查的细胞生长，癌症的标志。

二十年后，当约翰霍普金斯大学的专家在单个结肠癌患者中发现错配修复缺陷时，目前的临床试验的一个想法已经扎根，而对其他结肠癌患者则没有反应。

“这是尤里卡时刻，导致我们开发这种临床试验，”Vogelstein说，他同时指导了约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的路德维希中心和彭博〜金梅尔研究所的遗传学计划。

根据其不匹配修复缺陷，估计有多少癌症患者可能是彭博罗珠单抗的候选者，科学家在12,019例32种不同肿瘤类型的患者中测序了592个基因。他们估计，近5％的患者有11种类型的癌症，包括子宫内膜，胃，小肠，结肠和直肠，子宫颈，前列腺，胆管，肝脏，神经内分泌系统，非上皮性卵巢和子宫肉瘤。这转化为约40,000（8％）I-III期癌症和20,000（4％）所有IV期癌症。

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