新的代理恢复乳腺肿瘤性药物有前途的一类，研究发现-达纳法伯癌症研究所

癌症抵抗肌肉类药物阻滞，一个结构不同之外，蛋白靶向药物能使疾病–或回–检查，一项新的研究由科学家领导的达纳-法伯癌症研究所的科学家表示。

新的药物，称为dinaciclib，与药物称为PARP抑制剂阻碍癌细胞的DNA损伤修复某些类型的手。如果没有这样的修复，细胞可以变得如此基因组功能失调性他们没有追索权而死去。

这方面的研究，今天在网上报道细胞报告，在三阴性乳腺癌和携带肿瘤组织的小鼠的实验室样品中进行。当研究人员处理的试样和PARP抑制剂和dinaciclib动物，肿瘤，以前没有回应PARP抑制剂停止生长，肿瘤最初一样做对药物的反应，但已成为抵抗他们。（三阴性乳腺癌不生长响应雌激素和孕酮，不怀有过高水平的HER2蛋白，一直没有进行有针对性的治疗方法，仍然是最具挑战性的乳腺癌亚型。）

“研究结果表明，dinaciclib及其类似药物可以恢复PARP抑制剂已成为抵抗这种抑制剂–甚至肿瘤的效果创造 一个漏洞PARP在肿瘤最初做不回应他们的抑制剂，”研究的资深作者Geoffrey Shapiro，MD，博士，Dana Farber，谁领导与第一作者他的实验室。”肖恩约翰逊虽然这项研究是在三阴性乳腺癌的研究，它可以适用于各种各样的其他癌症为好。”

自2005年发展，PARP [或聚（ADP-核糖）聚合酶]抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的一个最有前途的形式。因为他们的工作干扰了一个关键的DNA修复机制，他们已经研究了主要在癌症，如乳腺癌和卵巢肿瘤BRCA基因突变与另一个DNA修复途径的崩溃。出故障的修复机制和化学堵塞二机制双重打击可以导致癌细胞的毁灭。2014、PARP抑制剂Olaparib是由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于晚期卵巢癌，在DNA修复缺陷。

PARP抑制剂的局限性是双重的：他们只在癌症已经是穷人的DNA修复是有效的；其有效性往往随着时间而消失，因为癌细胞找到替代路线固定DNA损伤。这促使科学家们寻找能够破坏DNA修复的化合物，可能通过干扰在这个过程中发挥作用的细胞蛋白。这些药物可能反过来PARP抑制剂抗肿瘤抑制剂敏感的成。

确定这样的药物，研究人员测试了几十个化合物是否有抑制作用的蛋白质被称为cdk12（或细胞周期蛋白依赖性激酶12），调节范围广泛的基因参与DNA修复。大多数的CDK抑制剂，无论是FDA批准的或在临床试验中，不能抑制cdk12。然而，一个具有独特的结构特征–dinaciclib–做化合物。

研究人员然后给药BRCA变异的三阴性乳腺癌的肿瘤抗PARP抑制剂是。在实验室的组织样本和小鼠，dinaciclib步履蹒跚的癌症的临时的DNA修复系统和恢复肿瘤易PARP抑制剂。这发生在肿瘤，PARP抑制剂耐药的开始以及那些最初对PARP抑制剂耐药后来却成了。在肿瘤是PARP抑制剂敏感，对dinaciclib除了有一个特别引人注目的效果：肿瘤的增长只是由于PARP抑制剂现在开始持续收缩。

作者报告说，药物组合在小鼠体内产生很少的副作用。因为dinaciclib目标细胞周期蛋白依赖性激酶cdk12以外，它可以减少人体对正常细胞的药物的负面影响，约翰逊说。

夏皮罗和他的同事们目前正在与一系列广泛的实体瘤导致患者PARP抑制剂的临床试验，主要是乳腺癌和卵巢癌。根据新的研究结果，试验将分为单独的武器中，PARP抑制剂\/ dinaciclib组合三组乳腺癌或卵巢癌患者进行测试：那些肿瘤没有BRCA突变；那些BRCA阳性肿瘤以前没有与PARP抑制剂治疗；和那些BRCA这已成为抗PARP抑制剂突变。

本文的研究工作是由美国国立卫生研究院资助（资助号RO1 ca090687和RO1多样性补充））；一个Dana法伯专业优秀研究项目（孢子）乳腺癌格兰特（P50 ca089383）；孢子多样性的职业发展奖；Susan G. Komen研究者发起的研究资助（iir2223953）；一个Dana法伯克劳蒂亚亚当斯-巴尔奖；国家卫生和医学研究理事会澳大利亚奖学金；一个研究所de Salud卡洛斯三世授予（pi12 \/ 02606）；协会Espanola Contra El癌；与德意志研究联合会授予（GE 976 \/ 9）。

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