晚期肾癌靶向治疗药物该如何选择？

肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的类型，近年来发病呈逐步上升趋势。2012年我科收治肾脏肿瘤患者500余例。从国外研究显示，约30％患者在诊断时已出现远处转移，约40％ 患者术后复发转移，肾癌对放疗及化疗多不敏感。八九十年代，细胞因子曾是晚期肾癌的标准治疗，但有效率为10-15％，且生存获益有限。2005年12月FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的治疗进入分子靶向治疗时代。到目前为止，美国食品药品管理局(FDA)批准的可用于治疗mRCC的分子靶向药物主要有7种：舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司和阿西替尼；这7种靶向药物中只有舒尼替尼和索拉非尼2种在中国已上市，近期依维莫司和阿昔替尼可能陆续会上市。对于国内的患者应该对上述4种药物疗效副作用、靶向药物治疗的基本原则有所了解，与您的主治医生一起选择适合自己的靶向药物，争取达到最佳的治疗效果。

一 常用药物的疗效及副反应

1  索坦（舒尼替尼sunitini、Sutent）

一项多国多中心的III期随机临床试验证实了索坦代替a干扰素作为晚期肾癌一线治疗的疗效。该试验入组750例晚期肾癌患者，随机接受舒尼替尼或a干扰素，主要研究终点为PFS。数据显示 ，舒尼替尼组的中位PFS明显长于a干扰素组(11 VS 5个月；P<0．001)，ORR也显著提高(47％ VS 12％ ； P<0．000001)，OS分别为26．4个月和21．8个月(P=0．051)。国内索坦Ⅳ期临床研究表明中国人效果更优，中位PFS 14.2个月，中位OS 30.7个月。毒副作用：Ⅲ、Ⅳ级的不良反应发生率分别为手足皮肤反应6-17%，腹泻4-9%，高血压8-12%，血小板减少10-23%，中性粒细胞减少15-18%，心脏射血分数下降2-3%。

2 索拉菲尼 （多吉美 sorafenib）

索拉非尼(sorafenib)治疗转移性肾癌多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(TARGET)显示，与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期(pro—gress free survival，PFS)(5．5个月对2．8个月，P<0．01)，并显著延长总生存期(overall survival，OS) (17．8个月对14．3个月，P=0．0287)。最常见的Ⅲ、Ⅳ级不良反应包括手足皮肤反应6%，腹泻3%，高血压4%，血小板减少1%，中性粒细胞减少5%。

3 依维莫司（飞尼妥 Everolimus，RAD001）

国外多中心随机双盲安慰剂对照III期临床研究RECORD-1，评价了依维莫司对mRCC的疗效， 结果显示，安慰剂组中位PFS为1．9个月，依维莫司治疗组中位PFS为4．9个月，依维莫司治疗组中位PFS延长显著。REACT研究为来自34个国家1367例VEGF／TKI治疗失败患者参与的依维莫司疗效和安全性评价研究，结果显示，依维莫司毒副作用并无显著增加，但疗效依然保持，最常见的Ⅲ、Ⅳ级不良反应为贫血4%、口腔炎5%、高血糖15%及肺炎4%。

4 阿昔替尼（Axitinib）

在二线治疗mRCC患者的AXIS研究中，阿昔替尼相对索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期PFS(6.7个月对4.7个月，P<0．0001)。最常见Ⅲ、Ⅳ级不良反应为高血压16%、手足皮肤反应5%、血小板减少1%，中性粒细胞减少1%。

二、晚期肾癌靶向治疗推荐

在国外的治疗指南中，索坦、多吉美多数被推荐为晚期肾癌一线治疗，而阿昔替尼及依维莫司被推荐为二线治疗。2012年美国NCCN肾癌指南对复发或无法切除的Ⅳ期肾癌(透明细胞为主型)，将索坦推荐为一线治疗，其证据水平为l类证据；对特定的透明细胞多吉美推荐为一线治疗，其证据水平为2A类证据；将依维莫司、阿昔替尼、多吉美推荐为二线治疗。对于非透明细胞为主型，推荐依维莫司、多吉美、索坦为一线治疗，其证据水平为2A类证据。

对于临床一线的富有经验的医生，一般来说除了从肿瘤的病理类型、药物的疗效副作用考虑外，还要结合患者合并症等方面来综合考虑，在取得疗效的同时，尽量避免减少药物副作用对患者生活质量的影响。例如于甲状腺功能紊乱、LVEF明显下降、慢性心脏疾病(慢性心衰、冠心病等)、严重高血压未控制等舒尼替尼应慎用；索拉非尼引起的手足皮肤反应和胃肠道毒副反应发生率高，不适用慢性消化道疾病的患者；对于肺功能较差、肺炎或其他活动性感染者，依维莫司贝应慎用。

总之，靶向治疗是目前治疗晚期肾癌最有效的方法；选择靶向药物时要综合考虑药物的疗效副作用、肿瘤的病理类型危险程度及患者合并症等诸多方面，才能实现治疗的个体化、患者受益的最大化。其中，需要强调的一点，靶向药物治疗是复杂的，循证的、不断发展的，对于每个个体，要具体问题具体分析。

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