BCL11A基因治疗镰状细胞病的临床前试验通过了关键的达纳-法伯癌症研究所

精密工程基因治疗的病毒，插入，然后移植造血干细胞，镰状细胞病明显减少镰状诱导小鼠红细胞破坏，从Dana Farber \/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究者报道今天临床调查杂志。

这一工作为将一个长达数十年的关于镰刀型细胞病的发现提供了舞台上的舞台。临床基因治疗试验，在实验室中使用的病毒，预计将在未来一年内推出。

镰状细胞病是由基因突变引起的血红蛋白，红细胞中携带氧的蛋白质，使通常顺从的细胞变硬和承担弯曲或“镰刀”的形状。这些镰状细胞血红蛋白比健康生活不长，导致贫血。他们也结合在一起，导致血液流动堵塞，可以引起严重的疼痛和器官损伤，在整个身体。

新的基因治疗是研究的高潮，在20世纪80年代，发现红血细胞携带一种胎儿形态的血红蛋白的人，镰刀细胞病较为温和。胎儿血红蛋白正常尾巴出生后，但在2008，Dana Farber \/波士顿儿童研究者Stuart Orkin，MD，Vijay Sankaran，MD，博士，表明抑制基因BCL11A-这是一个“关闭”开关-可以重新启动胎儿血红蛋白的生产。2011，使用这种方法，他们纠正了镰状细胞病的小鼠，代替大部分有缺陷的β（“成人”），使血红蛋白镰状健康胎儿血红蛋白。

把这种洞察疗法，由Dana Farber \/波士顿儿童研究者David A. Williams，MD，Christian Brendel，博士，和Swaroopa Guda博士的团队，面临的一个重大问题：BCL11A他们发现，在造血干细胞中有重要作用。当它被沉默小鼠镰状细胞突变，造血干细胞不能长期植入在动物骨髓并最终耗尽。这个失败的嫁接可以使基因治疗无效，还可能造成严重的问题，在一般的血发展。

为了解决这个问题，球队进行了一些复杂的工程，创造一个基因治疗的病毒，沉默BCL11A选择性-仅在红血细胞的前体。这种基因疗法治疗造血干细胞，移植到小鼠，嫁接成功，镰状细胞病的体征减少（溶血性贫血，网织红细胞数增加）。

此外，红细胞从小鼠和四例镰状细胞疾病，胎儿血红蛋白镰状β血红蛋白挤出来，制造了至少百分之80的细胞中的总血红蛋白。这超过了研究人员的百分之50个胎儿血红蛋白的原始目标-可能超过足够的，以避免临床上的镰刀细胞病。

“血红细胞镰状的趋势是多少不尽快与镰状血红蛋白具有比例，”威廉姆斯解释说，这项研究的高级作者Dana Farber总统\/波士顿儿童乐园”。BCL11A抑制胎儿血红蛋白，这不会导致镰状细胞，并激活β血红蛋白，这是由镰状细胞突变的影响。所以当你敲门BCL11A下来，你同时增加胎儿血红蛋白镰状血红蛋白和抑制，这就是为什么我们认为这是在镰状细胞病基因治疗的最佳方法。”

精密工程

选择性地撞倒BCL11A涉及几层工程。因为他们的基因治疗载体的核心，研究人员用一段基因编码称为短发夹RNA（shRNA）失活BCL11A基因.让它进入细胞，他们的嵌入式的shRNA在另一个代码，一个小RNA，细胞一般的认识和处理。为了使这一装配工作在正确的时间在正确的时间，他们把它吸引到β-血红蛋白的表达的启动子，与只有在红血细胞前体的调节因子。最后，他们把整个包装成慢病毒在人类使用安全工程。

从小鼠和镰刀细胞的血液干细胞，然后暴露于操纵的病毒，采取了新的遗传物质。基因工程的红血细胞前体开始生产胎儿血红蛋白，而不是突变的β血红蛋白，正如预期的那样。

双重效益

其他的镰刀型细胞病的基因治疗试验正在进行中或正在开发中。而不是干扰BCL11A，这些方法是引入基因编码胎儿血红蛋白本身或一个校正的β-血红蛋白，不镰刀。

威廉姆斯认为BCL11A基于基因治疗镰状细胞病将大幅增加非镰状与镰状血红蛋白的比例。他指出，这种方法也可以在β-地中海贫血有益，另一个涉及缺陷β血红蛋白血液疾病。

威廉姆斯已经推出了多个基因治疗试验在达纳法伯\/波士顿儿童，这已成为一个世界领先的枢纽基因治疗小儿遗传性疾病。他的研究小组正在采取最后的步骤，向美国食品和药物管理局的间隙的临床基因治疗试验在镰刀细胞病，预计将在2017年初开始。

布伦德尔和古达是本文的共同第一作者。这项工作是在波士顿儿童医院的临床转化研究计划的支持，美国国家卫生研究院（hl117720-03；dk093705 [美国]），多丽丝公爵慈善基金赞助的研究支持，蓝鸟生物。

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