研究发现BRAF突变的黑色素瘤治疗的新的耐药机制

马萨诸塞州总医院（MGH）的研究团队已经确定电阻对BRAF突变的黑色素瘤靶向治疗的一个额外的机制。他们的论文，在自然医学上接收网上提前出版报道，失活，负责调节细胞分裂的关键方面，两基因突变可激活的信号通路促进肿瘤生长被阻断BRAF抑制剂的药物。
“我们发现的肿瘤抑制基因STAG2或STAG3损失是一个新的BRAF抑制剂抗性遗传机制还透露这些蛋白质和MAPK细胞生长通路激活一个意想不到的联系，使这些肿瘤，”斌正说，博士，麻省总医院的皮肤生物研究中心，该论文的通讯作者。“了解并克服阻力，BRAF抑制剂仍然面对黑色素瘤研究领域的一个重大的挑战，并物色的中间生物标志物能够预测响应BRAF抑制剂将有助于早期识别可能从治疗中获益，并监测抗药性的发展让复发前考虑患者的其他治疗方案。”
在大约一半的情况下–恶性黑色素瘤皮肤癌–肿瘤生长的最致命的形式是由BRAF基因突变驱动的，和那些肿瘤抑制BRAF基因活性的药物治疗可以阻止甚至逆转肿瘤的生长。但治疗抵抗几乎总是发展，导致肿瘤生长的恢复。这背后的阻力已经确定了几种机制，包括MAPK信号通路中的其他基因的突变，其中BRAF蛋白的一个组成部分，基本上绕过BRAF活性的抑制。但多达百分之25例抗BRAF抑制剂不涉及鉴定机制。
在其他的耐药机制的搜索，调查人员首先进行了全外显子组从治疗前和研制抗BRAF抑制剂vemurafinib后肿瘤样本的测序。与一些已知的与癌症相关的基因突变在后电阻样品新突变的比较确定的一个显著的抑癌STAG2突变。基因和相关基因为黏合复杂亚基STAG1，STAG3代码，蛋白质调控的关键阶段，细胞分裂–染色体–分离也可能在基因表达调控中发挥作用的一个组件。几个黏合复杂的基因，包括STAG3，是其他形式的癌症突变。
对所有三个阶段蛋白在面板的抗治疗黑色素瘤细胞系鉴定的几个细胞系中的表达水平下降，STAG3 STAG2检查，包括耐的BRAF抑制线和MEK，MAPK通路中的另一种蛋白质。他们发现了可能是负责STAG2突变，当他们无法找到他们的面板任何STAG3突变，从发表的研究发现突变的BRAF抑制剂治疗肿瘤STAG3早期开发抗预处理样本数据检验。
在体外培养的黑色素瘤细胞系和植入小鼠肿瘤显示，敲除或蛋白质BRAF抑制MAPK通路的激活以后阶段的敏感性降低的表达研究。相反，增加对BRAF突变黑色素瘤细胞不是STAG2或STAG3表达增加的vemurafinib治疗效果。郑指出，在任何类型的癌症中，蛋白质如何发挥其抑癌作用尚待确定。
“观察，STAG2或STAG3基因突变会导致MAPK通路的激活是一种新型的研究意外的发现，”他说。“我们正在努力确定STAG2 / 3突变的黑色素瘤和发现新的方法来针对这些肿瘤的漏洞，我们希望这将提供新的洞察预防BRAF抑制剂抗性和治疗已成为抗肿瘤。”哈佛医学院皮肤病学助理教授郑。

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