达纳法伯癌症研究所的报告说，他们已经能够关闭一个突变酶化学blindsiding它关键的肺癌细胞的科学家。这项研究发表在杂志上自然。

而不是塑造一个分子阻断EGFR酶的“活性位点” - 涉及火花的化学反应的一部分 - 的研究人员的目标与被称为变构抑制剂的分子的更不显眼的部分当研究结合抑制剂，称为EAI045。与在与由突变的EGFR从动肺癌的一种形式的小鼠的第二药物，肿瘤显着缩小，甚至在小鼠中的肿瘤都对目前可用的每靶向治疗耐药性。
其中EAI045的优点是，它专门针对表皮生长因子受体在癌细胞中的突变形式 - 而不是普通版在健康细胞中发现的 - 所以它不太可能产生与传统的靶向治疗相关的副作用，研究人员说，虽然EA1045是。仅用于研究，达纳 - 法伯科学家正在开发一种可以用作药物治疗类似的化合物，最终导致临床试验的患者。
“我们已经发现了一种全新的方式来选择性地抑制EGFR，说：”这项研究的资深作者，迈克尔·埃克博士，达纳 - 法伯的。“由于这些变构化合物结合在受体不同的网站，就可以抑制突变体，导致对所有其它EGFR靶向疗法抗性“。
该研究集中于通过表皮生长因子受体（EGFR），该细胞的表面上的酶的突变体形式驱动的非小细胞肺癌（非小细胞肺癌），而药物如吉非替尼，埃罗替尼，和阿法替尼，可以驱动癌症病情缓解通过靶向EGFR的肿瘤通常再生，往往是因为EGFR已经获得了新的突变，称为T790M。虽然靶向药物可用于这样的双重突变的肿瘤，包括最近批准的osimertinib，这些药物也常常开始当EGFR发展第三突变，这个被称为C797S失败。
所有目前可用的EGFR抑制剂通过靶向触发化学反应的酶的所述部分工作 - 被称为ATP的部位的区域这是那个地方的ATP，即提供能量给细胞的化合物，闩锁到所述酶通过防止。 ATP从倒伏那里，有针对性的药物如吉非替尼剥夺一些需要来划分的能量的电池。
的问题是，提供的最新的突变如T790M和C797S形成和周围的ATP的部位，使得网站对ATP更容易获得，但可以常规靶向治疗不易进入，其结果是这些疗法抗性肿瘤。
“我们的理由是变构酶抑制剂，它的目标EGFR的完全不同的部分，也许能够克服这个困难，”埃克说。为了找到这样的抑制剂，研究人员筛选出约250万化合物，以查看是否有阻塞的EGFR的备用站点，最终他们到达EAI045，它不仅提供了强大的表皮生长因子受体的抑制作用，而且特别擅长阻断蛋白质的突变版本。当埃克和他的同事研究EAI045的近亲的晶体结构势必EGFR他们发现，该结合确实在变构位点发生。结合扭曲EGFR的形状，防止它驱动细胞生长。
为了测试此方法对EGFR抑制的潜力，研究者在组合测试EAI045与由突变的EGFR驱动与非小细胞肺癌的小鼠药物西妥昔单抗，有些动物的肿瘤具有两个EGFR突变（原来的和T790M）和一些有肿瘤的三（原，T790M和C797S），一类为目前所有的靶向治疗耐药。药物组合证明是有效的在这两个品种的肿瘤萎缩。
“我们的发现表明这是一个有希望的方法对EGFR抑制，”埃克说，“通过对EGFR靶向备用站点，根据EAI045药物不太可能失去其有效性目前负责抗药性突变的结果。我们希望采用这种方法的临床试验可以在将来推出。“
研究的共同作者帕西A.詹恩博士，在达纳 - 法伯在达纳 - 法伯的罗威中心胸部肿瘤主任和科学主任贝尔弗研究所应用癌症科学的说，“有表皮生长因子受体更多的潜在的治疗方案突变的肺癌患者的好消息。“
该研究的主要作者是诺华研究基金会共同作者的基因组学本科院校的永嘉是彩香云，Eunyoung园，博士，Jaebong张，博士，达纳 - 法伯的;达莉亚埃尔詹，春晓许，凯文·李承晚，陈婷博士和海阔张，博士，罗威的中心胸腔肿瘤在达纳 - 法伯的; Sangeetha Palakurthi博士的贝尔弗研究所癌症应用在科学达纳 - 法伯的;国建旺，医学博士，在洛中心和贝尔弗学院达纳 - 法伯的;马里和Manuia，何塞华雷斯，杰拉德Lelais，迈克尔DIDONATO，Badry Bursulaya，皮埃尔 - 伊夫·Michellys，罗伯特埃普勒，托马斯H Marsilje，马修·麦克尼尔，文硕路，珍妮弗·哈里斯和诺华研究基金会的史蒂芬本德尔。
这项工作是由美国国立卫生研究院（赠款CA116020，CA120964和CA135257），并通过为肺癌研究总值-蕙家庭基金的支持。

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