新的策略直接活化细胞及死亡蛋白与达纳法伯癌症研究所

可能会导致新的癌症药物类别

达纳法伯儿童医院癌症中心的研究人员已经发明了一种策略，直接激活自然“死亡”的蛋白质，触发细胞自我毁灭。他们说，发展可能代表一种新的癌症药物设计范例。

在一篇文章中作为一个高级在线出版物出版自然化学生物学，由Loren Walensky，MD，PhD科学家报告他们发现的原型化合物“翻转开关”直接激活一个最强大的死亡的蛋白质，称为Bax，触发凋亡，或不需要的细胞自我毁灭。

“在确定“开关”几年前，Bax蛋白，我们现在有一个小分子，可以直接把这个死亡蛋白，说：”Walensky，该报告的资深作者。第一作者，evripidis gavathiotis，博士，进行Walensky的实验室工作；目前，他在纽约的艾伯特爱因斯坦医学院的助理教授。

开发利用发现的一个独特的凹槽Walensky的团队，或“触发现场，对Bax蛋白，将其从一个静态的形式活跃。当被激活时，Bax损害细胞的线粒体，释放信号，将细胞外消化的碎片。程序性细胞死亡的过程是一种自然的检查和平衡机制，以控制细胞的生命和死亡的一部分。

在分子化合物能够和谐地融入到触发现场启动Bax搜索，研究人员用计算机筛选筛选750000小分子从市售的图书馆。

搜索得到了一个小分子化合物的命名bam7识别（Bax活化分子7），其选择性地绑定到其“对Bax和翻转开关，“把它变成一个积极的死亡蛋白。

“小分子从来没有被确定之前，直接激活Bax和诱导细胞死亡的正是这种方式，”解释gavathiotis。”因为Bax是调节细胞死亡的一个关键控制点，能够选择性地打开目标为癌症和其他疾病的细胞过量的新治疗策略的大门。”

但是，在一个病人的细胞死亡蛋白，也不会切换，以及？研究人员说，其他的化合物现在在临床试验中，靶细胞凋亡途径没有表现出这种副作用。gavathiotis表明有足够的额外生存蛋白在正常细胞中促凋亡Bax保护他们免受。癌细胞，然而，他们的生存机制下的应力和拉伸到极限，使Bax攻击推动细胞自我毁灭的边缘。

Walensky集团以前开发的其他化合物旨在刺激癌细胞凋亡。这些药物可以通过阻止这样做“防死”蛋白质，在癌细胞防止Bax和其他死亡分子进行分配，或通过阻断“防死”蛋白和激活“亲死亡的蛋白质”的同时。bam7是第一个化合物，避免对抗癌细胞的存活蛋白直接结合和选择性的Bax开启细胞死亡。

“我们发现Bax触发网站小分子靶是可以实现的，可能会导致新一代的凋亡调节蛋白Bcl-2的刽子手，直接激活在癌症和其他疾病的病理性凋亡封锁驱动，”作者写道。

Walensky和他的同事们继续努力bam7，这是一种药物，可能有一天会被批准用于治疗癌症的原型。一些生物技术公司已经表示了对开发该化合物的兴趣，他说。

从Walensky达纳法伯实验室的其他作者丹尼斯雷纳，约瑟夫贝拉斯，和长久leshchiner。

该研究由威廉劳伦斯和布兰奇休斯基金会资助，由国立卫生研究院的资金提供了额外的支持（补助4r00hl095929和5r01ca050239）和抵抗癌症。

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